Целекоксиб при острой боли

Д.м.н. А.Е. Каратеев, НИИ ревматологии РАМН, Москва

Селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) 2 — особая разновидность нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), созданных для снижения риска развития «класс-специфических» гастроин-тестинальных осложнений, столь характерных для этих лекарств. По своему фармакологическому профилю они не отличатся от «традиционных» НПВП и являются прежде всего средством для лечения боли и локального воспаления [1].

Важнейшей областью применения НПВП является ургентная аналгезия. Развитие острого болевого синдрома жестко связано с выбросом медиаторов боли, важнейшими среди которых являются простагландины (ПГ). Быстрое локальное повышение их концентрации в области тканевого повреждения или воспаления определяется работой фермента ЦОГ-2, обеспечивающего активный синтез предшественника простагландинов -ПГЕ2. Этот процесс и является основной фармакологической «мишенью» НПВП, которые по своей природе являются селективными или неселективными ингибиторами ЦОГ-2 [1-3].

Однако действие НПВП не исчерпывается лишь сни-жением активности периферических ноцицепторов. Не меньшее значение для развития обезболивающего эффекта НПВП может иметь их влияние на центральные механизмы передачи болевого импульса. Прохождение мощного афферентного болевого импульса и стойкая активация нейронов, расположенных в задних рогах спинного мозга, вызывают реакцию со стороны глиальных клеток, что сопровождается выбросом провоспалительных субстанций, и прежде всего ПГЕ2. Этот процесс, с которым связывают феномен «взвинчивания» (нарастающее повышение чувствительности спиналь-ных нейронов), хорошо известен, как одно из важнейших звеньев патогенеза хронического болевого синдрома. Синтез ПГЕ2 является ЦОГ-2 зависимым процессом, а следовательно, подавляется НПВП [1-3].

В настоящее время имеются четкие лабораторные и клинические данные, показывающие, что НПВП — в частности, типичный представитель с-НПВП целекоксиб (Целебрекс) достаточно легко проникают в ткань ЦНС. Как показали исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев, концентрация этих препаратов в цереброспинальной жидкости после перорального приема или парентерального введения близка соответствующей концентрации в плазме и вполне достаточна для развития фармакологического эффекта, связанного с подавлением активности ЦОГ-2 [4,5].

Подтверждением центрального действия НПВП являются экспериментальные данные, полученные Bianchi M. и сотр. Исследователи оценивали концентрацию ПГЕ2 и ФНО-а в ликворе крыс после периферической болевой стимуляции. Концентрация обеих субстанций при развитии боли резко возрастала: ПГЕ2 с 30 до 180 пг/мл и ФНО-а с 12 до 40 пг/мл. Однако если до появления боли животному вводился НПВП (в эксперименте был использован нимесулид) или парацетамол, концентрация ПГЕ2 не повышалась в сравнении с контролем; аналогичный эффект, правда, несколько менее выраженный, давал трамадол. В отношении ФНО-а ситуация была иной: лишь прием НПВП и комбинации парацетамол + трамадол снижали концентрацию этого вещества до уровня контроля; ни парацетамол, ни трамадол по отдельности такого эффекта не обеспечивали [6].

Таким образом, НПВП влияют как на периферические, так и на центральные механизмы появления и развития острой боли. Поэтому применение НПВП является патогенетической противоболевой терапией и должно рассматриваться, как необходимый компонент рациональной аналгезии при острых болевых синдромах в терапии, при травмах, а также после хирургических операций.

Патогенетическое влияние НПВП открывает уникальную возможность не только подавлять уже возникшую боль, но и проводить активную профилактику ее развития. НПВП эффективно используются до появления боли (в частности, назначение «нагрузочной» дозы препарата непосредственно перед операцией или болезненной диагностической процедуры носит название «предоперационной аналгезии»). Этот метод позволяет достичь значимого снижения интенсивности боли, развивающейся после повреждения ткани, и существенно снижать потребность в дополнительных анальгетиках.

Оценивая в целом применение этих препаратов в качестве ургентного обезболивающего средства, можно утверждать, что прием адекватной дозы НПВП в качестве монотерапии позволяет достичь приемлемого уровня аналгезии при умеренно выраженной острой боли, связанной с острой терапевтической патологией (например, при боли в нижней части спины, дисмено-рее, почечной колике и т.д.). Монотерапия НПВП вполне эффективна при минимальных хирургических вмешательствах (таких как удаление зуба), болезненных манипуляциях (репозиция перелома), особенно если эти препараты применяются в качестве «предоперационной аналгезии», а также при небольших травмах. При выраженной боли, связанной с серьезными хирургическими операциями или тяжелыми травмами, применение НПВП в программе комплексного обезболивания позволяет достичь лучших результатов аналгезии, обеспечивая большее снижение интенсивности боли и улучшение качества жизни, а главное — снижая потребность в наркотических анальгетиках на 20-30% («опиоид-сберегающее» действие) [1,7,8].

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 широко используются в качестве средства для ургентного обезболивания. Тем не менее, до настоящего времени многие российские врачи придерживаются ошибочного мнения о том, что с-НПВП менее эффективны, чем «традиционные» представители этой лекарственной группы. В качестве примера высокой терапевтической активности с-НПВП возможно рассмотреть опыт применения важнейшего представителя этого класса лекарственных препаратов — целекоксиба. На сегодняшний день целекоксиб среди всех с-НПВПимеет наибольшее число доказательств эффективности и относительной безопасности. Так, положение о значительно более низком (в сравнении с «традиционными» НПВП) риске развития гастроинтестинальных осложнений при использовании целекоксиба не вызывает сомнения. Это положение четко доказано серией длительных и масштабных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), данными эпидемиологического анализа и оценкой применения этого лекарства в реальной клинической практике [9-11].

В ходе большого числа исследований был получен обширный материал, подтверждающий высокую терапевтическую активность целекоксиба в качестве препарата для ургентного обезболивания.

Типичной «моделью» для оценки эффективности НПВП при острой боли, связанной с повреждением и воспалением ткани, является аналгезия после стоматологических операций. Так, Malmstrom K. и сотр. провели масштабное РКИ, в котором изучалась сравнительная эффективность однократного приема рофекоксиба 50 мг, целекоксиба 200 и 400 мг, ибупрофена 400 мг или плацебо у 482 больных, перенесших удаление как минимум 2 зубов (третьих маляров). Согласно полученным данным по основному критерию оценки — полному облегчению боли (TOTPAR) через 8 и 12 ч все три НПВП достоверно превосходили плацебо, причем целекоксиб в дозе 400 мг был близок по своей эффективности и рофекоксибу, и ибупрофену. В дозе 200 мг целекоксиб несколько уступал препаратам сравнения, но достоверно превосходил плацебо [12].

Более четко показать достоинства целекоксиба при купировании зубной боли удалось в работе Cheung R. и сотр. В ходе этого РКИ 171 больной, испытывающий умеренную или выраженную боль после экстракции 3-го моляра, однократно получил целекоксиб 400 мг, ибупрофен 400 мг или плацебо. Оба НПВП демонстрировали значительное превосходство над плацебо — в частности, после приема препаратов облегчение боли в среднем было отмечено через 28 и 26 минут соответственно. При этом целекоксиб действовал намного дольше: в среднем повторное обезболивание пациентам, получившим этот препарат, потребовалось больше чем через сутки, в то время как после приема ибупрофена через 10 ч. 58 мин., а плацебо — через 1 ч. 51 мин. [13].

При умеренно выраженной острой боли, связанной с ограниченным хирургическим вмешательством, целе-коксиб в качестве монотерапии не уступает «мягким» опиоидным препаратам. Такой результатат, в частности, был показан Gimbel J. и сотр., которые провели анализ данных двух однотипных РКИ, в которых определялся сравнительный анальгетический потенциал целекокси-ба и опиоидного препарата оксикодона у больных после небольших ортопедических операций. Исследуемую группу составили 418 больных, получавших целекоксиб 200 мг или оксикодон 10 мг + парацетамол 1 г однократно и затем 2-3 раза в сутки «по требованию» в течение 5 дней. Согласно полученным результатам целекоксиб оказался достоверно эффективнее оксикодона. Так, дополнительное обезболивание потребовалось 12 и 20% больных соответственно (p<0,005), при этом опио-идный препарат достоверно чаще вызывал побочные эффекты — 43 и 89% соотвественно (p=0,001) [14].

В 2004 г., независимо друг от друга, были опубликованы 2 крупных обзора по использованию коксибов (в т.ч. целекоксиба) для послеоперационного обезболивания. Эти работы основывались на анализе данных 33 и 18 РКИ соответственно, в которых оценивалось аналь-гетическое действие коксибов в сравнении с плацебо, н-НПВП и «мягкими» опиоидными препаратами [16,17]. Авторы обзоров сделали вывод, что коксибы обеспечивают эффективное обезболивание при небольших вме-шательствах (в частности, после стоматологических манипуляций), сопоставимое с действием «традиционных» НПВП, и равное или превышающее эффект «мягких» опиоидов (трамадола, кодеина и др.) в комбинации с парацетамолом. В качестве дополнительного обезбо-ливающего средства после больших хирургических опе-раций, коксибы потенцировали более мощное и пролонгированное действие основных методов аналгезии — таких, как парентеральное введение мощных опиоидов или эпидуральная анестезия [15,16].

Большой интерес представляет работа Straube S. и сотр., представляющая собой метаанализ 22 РКИ (всего 2246 больных), в которых оценивалась эффективность коксибов для предоперационного обезболивания. Коксибы (в т.ч. целекоксиб, обычно в дозе 200 мг) назначались за 30-60 минут до и в течение первых суток после операции. По сравнению с плацебо при применении целекоксиба был получен четкий клинический эффект, выражавшийся в значимом уменьшении послеоперационных болей, снижении потребности в назначении опиоидов, удовлетворенности больных уровнем анальгезии. Важно отметить, что в отличие от иных НПВП использование коксибов не сопровождается существенным увеличением риска послеоперационных кровотечений [17].

Parsa A. и сотр. продемонстрировала близкие данные. Они оценили эффективность целекоксиба в группе 695 женщин, прошедших хирургические операции на молочных железах. Целекоксиб назначался в дозе 400 мг за 30 мин. до оперативного вмешательства. В отличие от плацебо такая тактика обезболивания позволила статистически значимо сократить потребность в после-операционном применении опиоидных анальгетиков (р=0,001) [18].

Nikanne E. и сотр. оценивали эффективность целе-коксиба 200 мг, кетопрофена 100 мг и плацебо для обезболивания при проведении тонзилэктомии у 120 амбулаторных пациентов. Препараты назначались в дозе 200 и 100 мг за 1 час до операции и через 1 час после. Эффективность обезболивания была достоверно выше, чем при использовании плацебо, в обеих лечебных группах и не различалась у получавших целекоксиб и кетопрофен. Однако на фоне целекоксиба отмечался лишь 1 эпизод значимого послеоперационного кровотечения, в то время как при использовании кетопрофена — 6 подобных эпизодов [19].

Эффективность целекоксиба в качестве средства «скорой помощи» подтверждает мета-анализ Derry S. и сотр., оценивших результаты 8 РКИ (всего 1380 больных). Однократное применение целекоксиба 200 и 400 мг обеспечивало значимое снижение интенсивности острой послеоперационной боли и существенно превосходило плацебо. Так, потребность в повторном обезболивании отмечалась в среднем через 6,6, 8,4 и 2,3 часа после применения целекоксиба 200, 400 мг или плацебо. Индекс NNT — число больных, которых надо было пролечить, чтобы получить значимое (как минимум, на 50%) облегчение боли, составил соответственно 4,2 и 2,5 для различных дозировок препарата [20].

НПВП являются препаратами выбора для анальге-тической терапии при острой скелетно-мышечной патологии. Так, эти препараты — наиболее популярное средство для купирования острой боли в нижней части спины (БНЧС), которая является одной из наиболее частых причин экстренного обращения за терапевтической помощью.

При острой БНЧС целекоксиб зарекомендовал себя как эффективное и вполне безопасное средство. Прекрасная тому иллюстрация — работа Dietrich I. и сотр. (2006), в которой проводилось сравнение эффективности целекоксиба 400 мг/сут. и диклофенака 150 мг/сут. у 244 больных БНЧС. Критерием включения было наличие сильных болевых ощущений (ВАШ >50 мм). Через 3 и 7 дней лечения отмечалось значительное снижение боли в обеих группах, при этом эффект препаратов достоверно не различался: — 40,0 мм vs −42,6 мм и −58,8 мм vs — 60,7 мм по ВАШ соответственно. Но при этом на фоне приема диклофенака число осложнений со стороны ЖКТ было достоверно большим [21].

Есть данные о высокой сравнительной эффективности целекоксиба при лечении такой острой патологии, как плечелопаточный периартрит и субакромиальный бурсит. Соответствующее исследование было проведено Petri M. и сотр. В ходе работы 306 больных с данной патологией в течение 14 дней принимали целекоксиб 400 мг, напроксен 1000 мг или плацебо. В конце периода наблюдения лишь на фоне приема целекоксиба отмечалось достоверно значимое (по сравнению с плацебо) снижение выраженности боли — в среднем на 35,0±3,06 мм по ВАШ. При этом эффективность напроксена не превосходила плацебо [22].

Одной из важных причин развития периодической острой боли в современной популяции является дисменорея. НПВП при этой патологии весьма эффективны, и целекоксиб не уступает по своему лечебному потенциалу другим представителям этой лекарственной группы. Подтверждением этого могут считаться 2 однотипных РКИ (n=149 и 154), в которых изучалось лечебное действие целекоксиба (400 мг однократно и затем по 200 мг 2 раза в сутки), или напроксена (550 мг однократно и затем по 550 мг 2 раза в сутки) у больных с дисменореей, в течение 3-х дней. Эффективность обоих НПВП не различалась, но существенно превосходила плацебо [23].

Серьезной проблемой, связанной с использованием НПВП, является риск развития опасных лекарственных осложнений. Прежде всего, речь идет о патологии верхних отделов ЖКТ, так называемой «НПВП-гастропатии». Это осложнение развивается вследствие системного негативного влияния этих препаратов на защитный потенциал слизистой оболочки (что связано с блокадой ЦОГ-1 и снижением синтеза цитопротективных ПГ) и проявляется эрозиями, геморрагиями, язвами и ЖКТ -кровотечением. НПВП-гастропатия возникает независимо от лекарственной формы НПВП, поэтому их применение в виде свечей или внутримышечных инъекций (вопреки устойчивому мнению некоторых врачей) не может считаться методом профилактики этой опасной патологии [1].

Подавляющее большинство эпизодов серьезных ЖКТ-осложнений, возникающих на фоне приема НПВП, возникает у больных с факторами риска, к которым относятся язвенный анамнез, пожилой возраст и сопутствующий прием лекарств, влияющих на свертывающую систему крови (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, иные антитромбоцитарные препараты, прямые и непрямые антикоагулянты) [1,24,25].

Хотя НПВП-гастропатия в большей степени является проблемой длительного применения НПВП, тем не менее она может быть актуальна и в случае их кратковременного использования для ургентного обезболивания. Хорошо известно, что при наличии серьезных факторов риска НПВП-индуцированные язвы и кровотечения могут возникать в первые же дни приема этих лекарств, а порой даже после однократного их назначения [1,24,25].

Применение в качестве обезболивающего средства с-НПВП позволяет существенно снизить опасность подобного осложнения. Как было отмечено выше, эти препараты характеризуются существенно лучшей гастродуоденальной переносимостью и низкой частотой развития язв и кровотечений. Так, во всех представленных в настоящем обзоре исследованиях на фоне приема целекоксиба не было зафиксировано ни одного случая развития серьезной патологии верхних отделов ЖКТ.

Другим клинически значимым осложнением, затрудняющим использование НПВП при острых травмах и после хирургических операций, является риск развития кровотечения. Это происходит как следствие способности НПВП подавлять агрегацию тромбоцитов за счет обратимой блокады ЦОГ-1, приводящей к снижению синтеза тромбоксана (ТхА2). У пациентов, не имеющих существенных нарушений свертывающей системы, этот механизм компенсируется параллельным снижением синтеза простациклина (PGI2) эндотелиальными клетками (ЦОГ-2 зависимый процесс) и не приводит к существенным нарушениям коагуляции. Однако в ситуациях, сопровождающихся массивным повреждением ткани и системным выбросом факторов, влияющих на свертывающую систему (в т.ч. простациклина). А именно к такой ситуации относятся серьезные травмы и хирургические операции, применение НПВП может при-вести к дисбалансу системы PGI2/TхA2 и антикоагулянт-ным сдвигам [26,27].

Частота кровотечений из области операционной раны у больных, получавших НПВП, превышает 1% [28-30], хотя в большинстве случаев имеет низкую интенсивность и не требует повторного хирургического вмешательства или гемотрансфузии. Это демонстрируют данные наиболее крупного исследования безопасности НПВП, используемых для послеоперационного обезболивания. В РКИ было включено 11 245 больных после «больших» хирургических операций. Пациенты группы I получали кеторолак (парентерально 1-2 дня до 90 мг/сут., затем 1-7 дней перорально до 40 мг/сут.), группы 2 — диклофенак (парентерально 1-2 дня до 150 мг/сут., затем 1-7 дней перорально до 150 мг/сут.), группы 3 — кетопрофен (парентерально 1-2 дня до 200 мг/сут., затем перорально 1-7 дней до 200 мг/сут.). Частота послеоперационных кровотечений составила 1,1, 1,4 и 0,6% соответственно (НД). При этом ЖКТ-кровотечения возникли лишь у 4-х больных [31].

Как показали данные этого исследования, наиболее важными факторами риска развития послеоперационного кровотечения на фоне использования НПВП оказались большой объем оперативного вмешательства, наличие исходных гемокоагуляционных нарушений и введение антикоагулянтов — таких как низкомолекулярный гепарин, причем использование последних увеличивает опасность кровотечения в 2-3 раза.

с-НПВП в отличие от «традиционных» НПВП практически лишены этого недостатка, поскольку не подавляют ЦОГ-1-зависимый синтез ТХА2 и не нарушают функцию тромбоцитов. Их суммарное действие на свертывающую систему крови следует расценивать, скорее, как прокоагулянтное. Имеются исследования, показавшие, что у больных, перенесших хирургические операции и получавших целекоксиб, кровотечения из области хирургической раны возникали существенно реже, чем у получавших н-НПВП [19,30]. Например, в уже упомянутом выше исследовании Nikanne E., в котором оценивалась эффективность и безопасность НПВП у больных, перенесших тонзилэктомию, кровотечение из области операции отмечалось лишь у 1 больного на фоне приема целекоксиба и у 6 больных, получивших в качестве обезболивающего средства кетопрофен [19].

Данные мета-анализа 52 РКИ (n=4895), в которых сравнивалась эффективность и безопасность различных НПВП для периоперационного обезболивания, также позволяют говорить о существенном преимуществе с-НПВП в плане снижения риска послеоперационного кровотечения. Так, на фоне приема «традиционных» НПВП хирургические кровотечения отмечались у 1,7%. Относительный риск (ОР) развития подобных кровотечений в сравнении с контролем (лицами, не получавшими после операции НПВП), составил 4,54 (1,54-13,4). Гастроинтестинальные кровотечения отмечались у 2,3% больных (ОР 5.12; 0,65-40,6). В то же время на фоне приема с-НПВП, кровотечений из области послеоперационной раны отмечено не было, а ЖКТ-кровотечения отмечались лишь у 0,7% больных. Вместе с тем была отмечена возможность развития на фоне с-НПВП умеренно выраженных нарушений функции почек — так, существенное повышение креатинина было отмечено у 1,4% больных [8].

В последнее время большое значение придается оценке риска кардиоваскулярных катастроф при использовании НПВП, и прежде всего эта проблема касается именно с-НПВП [1]. В отношении целекоксиба ситуация представляется достаточно спорной — многие авторы считают, что этот препарат, хотя и относится к классу «коксибов», тем не менее демонстрирует достаточно низкую частоту подобных осложнений [32-34]. В этом плане можно отметить относительно меньший риск дестабилизации артериальной гипертензии и сердечной недостаточности в сравнении с другими представителями данной лекарственной группы. Принципиально важно, что опасность развития инфаркта миокарда и ишемического инсульта существенно возрастает лишь при длительном использовании высоких доз НПВП [1]. При кратковременном использовании «кокси-бов» для купирования острой боли в том случае, если больные исходно не имели тяжелой ишемической болезни сердца, повышения риска кардиоваскулярных катастроф не отмечалось [35].

Учитывая данные клинических исследований, целе-коксиб для купирования острой боли следует применять в однократной дозе 400 мг. Меньшая дозировка (200 мг) может быть использована для поддержания аналгезии и длительного лечения умеренно выраженной хронической боли. При этом очень интересным как с точки зрения эффективности, так и удобства для пациентов, представляется применение целекоксиба в качестве «превентивной аналгезии» — за 1-2 часа до предполагаемого хирургического вмешательства (например, удаления зуба) или болезненной процедуры.

Целекоксиб, как и другие НПВП, следует с осторожностью использовать у больных с серьезной патологией сердечно-сосудистой системы (прежде всего у больных ИБС), и пациентов с нарушением функции почек.

С другой стороны, целекоксиб выгодно отличает низкий риск развития опасных осложнений со стороны ЖКТ, что позволяет назначать его, например, пациентам с язвенным анамнезом или получающим антикоагулянты. В отличие от «традиционных» НПВП целекоксиб можно использовать, не опасаясь развития гипокоагуляционного кровотечения. Таким образом, целекоксиб (Целебрекс), являющийся типичным представителем группы селективных ЦОГ-2 ингибиторов, представляется весьма действенным и достаточно безопасным средством для купирования острой боли самого различного генеза. Его эффективность в качестве ургентного анальгетика не вызывает сомнения: по выраженности обезболивания целекоксиб 400 мг не уступает иным популярным НПВП, таким как ибупрофен, кетопрофен, напроксен и диклофенак, а также «мягким» опиоидным анальгетикам. Важным его достоинством является длительное действие. Высокая биодоступность целекоксиба позволяет добиться облегчения боли уже через 30 минут после его перорального приема, что позволяет рассматривать его использование в качестве альтернативы столь популярному в нашей стране парентеральному применению НПВП.

Литература

  1. Каратеев АЕ, Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. Москва, ЭКО-ПРЕСС, 2009, 178 с.
  2. Schug S., Manopas A Update on the role of non-opioids for postoperative pain treatment. Best Pract Res Clin Anaesthesol. 2007,21(1), 15-30.
  3. Camu F. The role of COX-2 inhibitors in pain modulation. Drug, 2003, 63 (suppl.), 1-7
  4. Mehta V., Johnston A., Cheung R., Bello A, Langford R. Intravenous parecoxib rapidly leads to COX-2 inhibitory concentration of valdecoxb in the central nervous system. Clin Pharmacol Ther. 2008, 83(3): 430-435.
  5. Dembo G., Park S., Kharasch E. Central nervous system concentrations of cyclooxygenase-2 inhibitors in humans. Anesthesiology. 2005, 102(2): 409-415.
  6. Bianchi M., Martucci C., Ferrario P., Franchi S., Sacerdote P. Increased Tumor Necross Factor-and Prostaglandin E2 Concentrations in the Cerebrospinal Fluid of Rats with Inflammatory Hyperalgesia: The Effects of Analgesic Drugs. Anesth Analg 2007;104:949-954
  7. Marret E, Kurdi O, Zufferey P, Bonnet F: Effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs on patient-controlled analgesia morphine side effects. Anesthesiology 2005; 102:1249-60.
  8. Elia N., Lysakowski C., Tramr M. Does Multimodal Analgesia with Acetaminophen, Non-steroidal Antiinflammatory Drugs, or Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitors and Patient-controlled Analgesia Morphine Offer Advantages over Morphine Alone?: Meta-analyses of Randomized Trials. Anesthesiology, 2005, 103(6), 1296-1304.
  9. Singh G, Fort J, Goldstein J. et al. Celecoxib versus naproxen and diclofenac in osteoarthritis patients: SUCCESS-1 study. Am J Med 2006; 119:255-266.
  10. Moore R., Derry S., Makinson G., McQuay H. Tolerability and adverse events in clinical trials of celecoxib in osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systemic review and meta-analysis on information from company clinical reports. Arthritis Res Ther 2005; 7: 644-665.
  11. Chan F., Hung L., Suen B. et al. Celecoxib versus diclofenac and omeprasole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med 2002, 947, 2104-2110
  12. Malmstrom K., Fricke J., Kotey P., et al. A comparison of rofecoxib versus celecoxb in treating pain after dental surgery: a single-center, randomized, double-blind, placebo- and active-comparator-controlled, parallel-group, single-dose study using the dental impaction pain model. Clin Ther. 2002,24(10):1549-1560.
  13. Cheung R., Krishnaswami S., Kowalski K. Analgesic efficacy of celecoxib in postoperative oral surgery pain: a single-dose, two-center, randomized, double-blind, active- and placebo-controlled study. Clin Ther. 2007; 29, Suppl: 2498-2510.
  14. Gimbel J, Brugger A., Zhao W., Verburg K., Geis G. Efficacy and tolerability of celecoxb versus hydrocodone/acetaminophen in the treatment of pain after ambulatory orthopedic surgery in adults. Clin Ther. 2001, 23(2): 228-241.
  15. Romsing J., Moiniche S. A systematic review of COX-2 inhibitors compared with traditional NSAIDs, or different-2 inhibitors for post-operative pain. Acta Anaesthesiol. Scand., 2004, 48, 525-546
  16. Chen L., Elliott R., Ascroft D. Systematic review of the analgesic efficacy and tolerability of COX-2 inhibitors in post-operative pain. J. Clin. Pharm. Ther., 2004,29, 215-229.
  17. Straube S., Derry S., McQuay H., Moore R. Effect of preoperative Cox-II-selective NSAIDs (coxibs) on postoperative outcomes: a systematic review of randomized studies. Acta Anaesthesiol Scand. 2005, 49, 601-613.
  18. Parsa A., Soon C., Parsa F. The use of celecoxib for reduction of pain after subpectoral breast augmentation. Aesthetic Plast Surg. 2005, 29, 441-445.
  19. Nikanne E., Kokki H., Salo J., Linna T. Celecoxib and ketoprofen for pain management during tonsillectomy: a placebo-controlled clinical trial. Otolaryngol Head Neck Surg. 2005, 132, 287-294.
  20. Derry S., Barden J., McQuay H., Moore R. Single dose oral celecoxib for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Oct 8;(4):CD004233.
  21. Dietrich I.. Ralha L. , Chahade W. et al. Efficacy and tolerability of celecoxib 200 mg bid ver-sus diclofenac 75 mg bid in acute low back pain. Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl II):238
  22. Petri M., Hufman S., Waser G., et al. Celecoxib effectively treats patients with acute shoulder tendinitis/bursitis. J Rheumatol. 2004, 31, 1614-1620
  23. Daniels S., Robbins J, West C., Nemeth M. Celecoxib in the treatment of primary dysmenorr-hea: results from two randomized, double-blind, active- and placebo-controlled, crossover studies. Clin Ther. 2009, 31(6): 1192-1208.
  24. Lain L. Approaches to nonsteroidal antiinflammatory drug use in high-risk patient. Gastroenterology, 2001, 120, 594-606.
  25. Wilcox C., Cryer B., Triadafilopoulos G. Patterns of use and public perception of over-the-counter pan relievers: focus on nonsteroida antiinflammatory drugs. J Rheumatol., 2005, 32(11), 2218-2224.
  26. Kenny G. Potential renal, haematological and allergic adverse effects associated with nonsteroi-dal anti-inflammatory drugs. Drugs 1992; 44 (Suppl 5): 31-37
  27. Souter A. Controversies in the perioperative use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Anesth Analg 19994; 79: 1178-1190
  28. Bricker S., Savage M., Hanning C. Perioperative blood loss and non-steroidal anti-inflammatory drugs: an investigation using diclofenac in patients undergoing transurethral resection of the prostate. Eur J Anaesthesiol 1987; 4:429-434.
  29. Wierod F., Frandsen N., Jacobsen J., et al. Risk of haemorrhage from transurethral prostatectomy in acetylsalicylic acid and NSAID-treated patients. Scand J Urol Nephrol 1998; 321:20-22
  30. M iniche S., R msng J., Dahl J., Tram r M. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the risk of operative site bleeding after tonsillectomy: A quantitative systematic review. Anesth Analg 2003; 96:68-77
  31. Strom B., Berlin J., Knman J, et al. Parenteral ketorolac and the risk of gastrointestina and operative site bleeding. A postmarketing surveillance study. JAMA 1996; 275: 376-382
  32. McGettigan P., Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase. JAMA, 2006,296, 1633-1644
  33. Sowers J., White W., Pitt B., et al. The Effects of cyclooxygenase-2 inhibitors and nonsteroidal anti-inflammatory therapy on 24-hour blood pressure in patients with hypertension, osteoarthritis, and type 2 diabetes mellitus. Arch Intern Med. 2005 Jan 24;165(2):161-168.
  34. Mamdani M., Juuurkin D., Lee D., et al. Cyclo-oxygenase-2 inhibitors versus non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs and congestive heart failure outcomes in eldery patients: a population-based cohort study. Lancet 2004; 363: 1751-1756
  35. Nussmeier N., Whelton A, Brown M., et al. Safety and efficacy of the cyclooxygenase-2 inhibitors parecoxib and valdecoxib after noncardiac surgery. Anesthesiology. 2006,104, 518-26.