Кардиологический пациент и сопутствующая патология. Еще раз о кардиологической безопасности НПВП.

В. Ю. Мареев, НИИ кардиологии имени А. Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ

Вот уже примерно год в медицинском мире не утихает дискуссия о безопасности применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). И сейчас назрела необходимость разобраться в том, что нового мы узнали о НПВП в последнее время, так ли новы те «ужасные эффекты», которые им приписываются, и что делать с пациентом, страдающим ССЗ и нуждающимся в терапии НПВП. На страницах журнала «Сердце» мы уже подробно обсуждали вопросы, связанные с сердечно-сосудистыми осложнениями НПВП и особенностями их сочетания с сердечными лекарствами (В. Ю. Мареев, Сердце, 2003, том. 2, № 4, с. 3-12). Однако с осени 2004 года началась новая «волна» критики, которая привела к тому, что в медицинском мире появилась совершенно необоснованная, искаженная и, безусловно, вредная информация о том, что считавшиеся наиболее современными и безопасными НПВП из группы селективных антагонистов циклооксегиназы (ЦОГ)-2 якобы являются «убийцами» и должны быть изъяты из практики. Попробуем разобраться в сложившейся ситуации.

На сегодня НПВП представляют одну из наиболее часто применяемых групп лекарственных препаратов. Масса положительных свойств, которые и сделали эти препараты такими популярными, прежде всего противовоспалительные и антиангинальные эффекты (в США распространен термин «пэйнкиллеры» — убийцы боли), к сожалению, сочетаются и с целым рядом хорошо известных побочных эффектов. Наиболее частыми и опасными считаются побочные эффекты, связанные с поражением желудочно-кишечного тракта, чреватые развитием язв и кровотечениями, нередко угрожающими жизни пациента. Реже встречаются сердечно-сосудистые осложнения НПВП, но значение, которое нередко придается этим осложнениям, превосходит по вос-приятию даже поражение желудочно-кишечного тракта.

Может ли мир сегодня отказаться от использования НПВП, учитывая риск побочных эффектов? Совершенно ясно, что нет. Какой же выход из сложившейся ситуации? Он очевиден:

  • применение НПВП строго по показаниям;
  • использование минимально эффективных доз и по возможности в течение непродолжительного времени (все побочные эффекты НПВП, особенно сердечно-сосудистые развиваются лишь при непрерывном лечении в течение месяцев);
  • поиск НПВП, обладающих наибольшим терапевтическим диапазоном в плане эффективности, и при этом минимальным риском развития побочных эффектов;
  • особенная аккуратность при назначении НПВП больным, уже страдающим сердечно-сосудистой патологией.

Кратко суммируем, то, что мы подробно обсуждали на страницах журнала «Сердце» касательно НПВП и сердеч-нососудистой патологии:

  1. Сердечно-сосудистые побочные реакции НПВП тесно связаны с блокадой изофермента ЦОГ-1, поддерживаю-щего гомеостаз организма и определяющего антигипертензивный и диуретический контроль.
  2. Благодаря этому НПВП способны повышать АД в пределах 5-7 мм. рт. ст. и ослаблять гипотензивное действие большинства рекомендованных к применению гипотензивных препаратов (иАПФ, р-адреноблокаторов, диуретиков, антагонистов рецепторов к ангиотензину II).

Много это или мало? Что такое 5-7 мм рт. ст.? Обратимся к результатам исследования TOHMS, в котором было показано, что любой гипотензивный препарат (представитель любого класса антигипертензивных агентов) способен снизить на 11 мм рт. ст. уровень систолического АД (САД), и на 6 мм рт. ст. диастолического АД (ДАД). Следовательно, применение НПВП способно наполовину уменьшить эффект от проводимой гипотензивной терапии. В исследовании S.Julius и соавт., было показано, что в конце 90-х годов XX века в мире ежегодно умирало 10,7 млн. человек, причем 50 % погибали из-за повышенного АД. Было подсчитано, что дополнительное снижение АД всего на 5 мм рт. ст., позволило бы спасти 1,6 млн. жизней. Соответственно, если АД поднимется на 5 мм рт. ст. на фоне даже адекватной гипотензивной терапии, то мы, соответственно, потеряем 1,6 млн. жизней. То есть проблема назначения НПВП пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями действительно существует.

  1. Единственный класс гипотензивных препаратов, не имеющий отчетливого негативного взаимодействия с НПВП — это блокаторы медленных кальциевых каналов группы дигидроперидинов, прежде всего амлодипин, доказавший отсутствие негативного взаимодействия с НПВП.
  2. Кроме того, НПВП способны приводить к задержке жид-кости в организме и развитию или обострению хронической сердечной недостаточности (ХСН). Считается, что каждая пятая госпитализация из-за обострения симптомов ХСН связана с приемом НПВП. Если в России сегодня на лечение декомпенсации сердечной деятельности тратится в год около 2,5 млрд. долл. (ЭПОХА-ХСН и ФАСОН), то около 500 млн. долл. составляют затраты, связанные с осложнениями терапии НПВП.
  3. Наконец, при использовании НПВП, в частности, высоких доз селективного ЦОГ-2 антагониста рофекоксиба (виокса), было отмечено возрастание риска развития острого инфаркта миокарда (ОИМ).
  4. Главное, что побочные реакции гораздо чаще встречались у больных с уже имеющейся сердечно-сосудистой патологией и только при длительном непрерывном (месяцы и годы) назначении НПВП.

Это все хорошо известные факты. Важный вопрос состоял в том — все ли НПВП одинаковы и можно ли создать препараты, обладающие отличным противовоспалительным и антиангинальным эффектами и вызывающими минимум побочных реакций. Хорошо известно, что большинство НПВП не селективны, то есть они блокируют оба изофермента ЦОГ. Несколько особняком стоит аспирин — точнее, его применение в малых дозах. Бесспорно, и эти дозы блокируют ЦОГ (преимущественно ЦОГ-1), однако протек-тивное, антиагрегационное действие препарата существенно превосходит его патологическое воздействие. Сегодня аспирин в малых дозах рассматривается как кардиопротекторное, а не противовоспалительное средство. Поэтому у больных с сердечно-сосудистой патологией (особенно при постинфарктном кардиосклерозе), требующих назначения НПВП, применение малых доз аспирина должно быть также сохранено, хотя риск желудочно-кишечных осложнений при использовании такой комбинации может увеличиваться.

К неселективным НПВП относят аспирин (в высоких дозах), ибупрофен, диклофенак, индометацин, напроксен, а также мелоксикам и нимесулид.

С точки зрения теории о двух изоферментах ЦОГ, из которой следует, что ЦОГ-2 ответственна за развитие воспаления, а ЦОГ-1 преимущественно определяет анти-диуретический и антигипертензивный эффекты образую-щихся при ее участии простагландинов и простациклина, казалось очевидным, что создание препаратов, селективно ингибирующих ЦОГ-2, может быть выходом из сложив-шейся ситуации с побочными реакциями НПВП. Поэтому появление этого класса препаратов, получивших общее название «коксибы», было принято с большим воодушев-лением. Препараты целекоксиб (целебрекс), рофекоксиб (виокс) и позже вальдекоксиб (бекстра) стали интенсивно исследоваться. Начало оказалось безоблачным: при сходной с неселективными НПВП противовоспалительной иантиангинальной эффективности целебрекс (исследование CLASS) и виокс (исследование VIGOR) вдвое реже вызывали осложнения, связанные с поражением желудочно-кишечного тракта. Как видно из рис. 1, суммарное число желудочно-кишечных кровотечений при применении НПВП у наиболее «чувствительных» категорий пациентов старше 65 лет при приме-нении целебрекса не отличалось от плацебо и было в разы ниже, чем при использовании неселективных НПВП.

Такой успех привел к тому, что многие реально несе-лективные НПВП стали искусственно позиционироваться как ЦОГ-2 селективные. В России в этом положении наиболее часто рассматриваются мелоксикам и нимесулид. В классификации, используемой в России, эти препараты называются ЦОГ-2 селективными, а коксибы ЦОГ-2 спе-цифическими. В чем тут реальная разница, понятно: селек-тивность целебрекса в плане ингибирования ЦОГ-2 более 200:1, в то время как у мелоксикама — около 3:1, поэтому малейшее повышение доз последнего приводит к потере ЦОГ-2 селективности и росту осложнений свойственных неселективным НПВП. Поэтому «промежуточное» поло-жение мелоксикама и нимесулида искусственно, они почти не отличаются от других неселективных НПВП. В США к ЦОГ-2 селективным НПВП относятся только коксибы, а мелоксикам рассматривается, как обычный неселективный НПВП (нимесулид в США не зарегистрирован и к при-менению не разрешен). Анализ применения мелоксикама показал, что риск желудочно-кишечных кровотечений резко возрастает при повышении доз (более 22,5 мг). В сравнении с неселективными НПВП этот риск составляет 0,881,1, т.е. мелоксикам не отличается от других неселективных НПВП, в то время как при использовании целебрекса этот риск составляет 0,38-0,56 (т. е. снижается в сравнении с неселективными НПВП на 44-62 %) (T. M. MacDonald; D. Pettitt; J. L. Goldstein et al., EULAR, 2002). Можно добавить, что мелоксикам был синтезирован за 19 лет до создания даже самой теории двух изоферментов ЦОГ, поэтому никак не мог позиционироваться в качестве селективного НПВП. Аналогично нарастает риск желудочно-кишечных осложнений (кровотечений) при увеличении дозировок нимесулида (L. A. G. Rodriguez et al., 1998). Этот препарат менее исследован, но из-за опасности гепатотоксичности ограничен к использованию у детей до 14 лет и в высоких дозах в ряде европейских стран. Однако эти вопросы выходят за рамки настоящей статьи и в большей степени должны быть прерогативой ревматологов.

Вернемся к сердечно-сосудистым эффектам НПВП и еще к одной важнейшей проблеме — их сочетанию с лекарствами, применяемыми для лечения сердечно-сосудистой патологии.

Доказательств того, что сердечно-сосудистые ослож-нения НПВП связаны с блокадой синтеза простацик-лина и вазодилатирующих простагдандинов, немало. Еще в 1991 г. группой сотрудников ИКК им. Мясникова были опубликованы результаты исследования по изучению влияния индометацина на эффекты иАПФ каптоприла, а также на концентрацию простагландинов и простацик-лина у больных с сердечной недостаточностью. Обратим внимание, что иАПФ каптоприл в дополнение к своим многочисленным положительным эффектам способен повышать концентрацию вазодилатирущих простагландинов и простациклина. Применение НПВП индометацина, как и следовало ожидать, сопровождалось блокадой синтеза вазодилатирующих простагландинов и проста-циклина, причем отмена НПВП и возобновление приема каптоприла не сопровождалось повторным повышением уровня простагландинов. Каптоприл в виде монотерапии повышал сердечный выброс на 18 процентов и снижал давление в легочной артерии на 19 мм рт. ст. После назначения индометацина сердечный выброс повышался в два раза меньше — только на 9 %, а давление в легочной артерии достоверно не снижалось (рис. 2). Следовательно, эффект терапии иАПФ полностью уничтожался одно-временным назначением НПВП (индометацина). А ведь иАПФ — главное и необходимое средство лечения ХСН! Если при назначении антигипертензивной терапии у врача имеется реальный выбор, то при терапии декомпенсации сердечной деятельности отказаться от иАПФ невозможно. В то же время наблюдения нашей группы показывают, что даже однократное введение НПВП больным с ХСН III-IV ФК чревато развитием рефрактерности к терапии не только иАПФ, но и диуретиками.

Шанс примирить сердечно-сосудистые препараты и НПВП возник после появления селективных ингибиторов ЦОГ-2. Как мы уже говорили, основной целью синтеза селективных ингибиторов ЦОГ-2 было снижение числа желудочно-кишечных осложнений, а именно — снижение риска кровотечений. И это фармацевтам блестяще удалось. Однако сердечно-сосудистая безопасность ЦОГ-2 ингиби-торов оказалась далеко не очевидной.

В исследовании CLASS, выполненном для того, чтобы зарегистрировать целекоксиб, сравнивались эффекты терапии целекоксибом и другими НПВП. В ходе исследования было выявлено 12 случаев инфаркта миокарда на 3987 леченных больных в группе целекоксиба и 11 на 3981 больного в группе сравнения, т. е никакой разницы в частоте развития ОИМ при лечении целебрексом и обычными НПВП выявлено не было. Но обратите внимание на абсолютную частоту развития инфаркта в этом исследовании. Она крайне мала и составляет всего лишь 0,3 %! Если же сравнивать частоту возникновения инсультов в этом исследовании, то может сложиться впечатление даже о церебро-протективном действии целекоксиба — 0,1 % (4 случая на 3987 леченных), в сравнении с диклофенаком или индометацином — 0,3 % (11 случаев у 3981 больного) соответственно. Арифметически имеется снижение в 3 раза, но как можно делать заключения при таком малом числе событий. Риск развития гипертонии в этом исследовании также был одинаковым — 2 % в группе целекоксиба, 2 % в группе диклофенака, и 3,1 % в группе ибупрофена.

Скандал разразился спустя несколько лет после завершения исследования VIGOR с другим ЦОГ-2 — ингибитором рофекоксибом, который никогда не был зарегистрирован и не применялся в России. В этом исследовании, включившем более 8 тысяч пациентов, проводилось изучение эффективности и безопасности препарата рофе-коксиб (виокс) в сравнении с напроксеном. Рофекоксиб так же, как и напроксен, снимал боль, не вызывая желудочно-кишечных осложнений. В публикации результатов исследования была просто приведена таблица с указанием, что в одной группе (рофекоксиба) было 16 инфарктов, а в другой (напроксена) — 4. Таким образом, абсолютная частота ОИМ не превышала 0,25 %, но несмотря на крайне малое число наблюдений (20 клинических случаев ОИМ) было сделано заключение о том, что ЦОГ-2 рофекоксиб крайне опасен, потому что он в 4 раза чаще ассоциируется с развитием ОИМ в сравнении с напроксеном. Не было учтено, что у 8 пациентов из 16 имели место повторные ОИМ, но эти больные не принимали аспирин — прямо показанный в этих клинических ситуациях. Если представить на одной картинке графики сердечно-сосудистых осложнений при применении ЦОГ-2 ингибитора целебрекса в сравнении с диклофенаком и ибупрофеном и другого ЦОГ-2 ингибитора рофекоксиба (виокса), то разница выглядит впечатляюще, хотя на самом деле различия минимальны, учитывая невысокое абсолютное число осложнений (рис. 3). После этого возникли закономерные вопросы:

  • рофекоксиб такой плохой или напроксен такой безопасный?
  • все ли ЦОГ-2 ингибиторы опасны своими сердечно-сосудистыми осложнениями или это относится лишь к рофекоксибу (виоксу)?

Очевидно, что без проведения специальных сравнительных двойных слепых исследований на тысячах пациентах в течение многих лет однозначно ответить на эти вопросы трудно. Тем не менее имеющиеся на сегодня ретроспективные анализы, крупнейшим из которых является TennCare, включивший результаты наблюдения за 378776 больными, показали, что риск серьезных сердечно-сосудистых ослож-нений НПВП (развития ОИМ) не столь значителен (рис. 4). Как видно, напроксен не имеет каких-либо преимуществ, целебрекс выглядит не хуже (если не лучше) других НПВП и единственно потенциально опасными можно считать высокие дозы рофекоксиба (виокса). Однако для российской медицины это не имело значения, т.к. в нашей стране, как мы уже констатировали, виокс не был зарегистрирован и не применялся. Эти вопросы обсуждались не только в отечественной литературе, но и на двух конгрессах «Человек и лекарство», в ходе которых по инициативе НИИ ревматологии и его директора член-корр. РАМН Е. Л. Насонова были организованы специальные симпозиумы, обсуждавшие вопросы безопасности НПВП. Казалось бы, все ясно -риск сердечно-сосудистых осложнений различных НПВП хотя и не велик, но должен учитываться, особенно при назначении НПВП больным с серьезной патологией сердца и сосудов. Отказ от применения малых доз аспирина (в случаях, когда он используется для профилактики и снижения сердечно-сосудистого риска) у больных, которым назначаются НПВП, не обоснован.

Однако «гром грянул» осенью 2004 года. В сентябре были обнародованы результаты исследования APPROVе, в котором рефекокосиб в дозе 25 мг в день применялся для предотвращения развития повторных полипов толстой и прямой кишки. Такое «экзотическое» показание явилось следствием экспериментальных исследований, доказавших участие ЦОГ-2 в онкогенезе. Исследование было останов-лено досрочно в связи с тем, что применение рофекоксиба сопровождалось большим числом тромботических сердеч-но-сосудистых осложнений (n= 46 или 1,5 случаев на 100 человеко-лет лечения) в сравнении с плацебо (n=26 или 0,78 на 100 человеко-лет терапии). Риск составил 1,92. Что нового привнесли эти данные? Реально — ничего. Рофекоксиб давно «подозревался» в способности вызывать тромботические осложнения, причем именно в дозах 25 мг и выше. Степень повышения риска в сравнении с плацебо ничуть не отличается от той, которая была получена в уже цитировавшемся ретроспективном анализе TennCare. Более того, по данным исследования APPROVE, риск сердечно-сосудистых осложнений начинает возрастать только через 18 месяцев непрерывного приема рофекоксиба. Показатели смертности (ни общая, ни сердечно-сосудистая) достоверно не отличалась в группах приема рофекоксиба и плацебо (R. S. Bersalier,2005)!

Конечно, публикация этих данных могла поставить рофекоксиб в очень невыгодное положение: на рынке есть препарат этой же группы целекоксиб, который прекрасно работает, но вызывает меньше побочных явлений (что было доказано в прямом сравнении с виоксом в серии исследо-ваний SUCCESS), есть новый ЦОГ-2 ингибитор вальдекок-сиб, который также прекрасно работает. Поэтому компания Merck, производящая рофекоксиб, 30 сентября 2004 года добровольно отзывает с рынка этот препарат, мотивируя это тем, что он плохо влияет на течение ССЗ. Безусловно, это трудное и мужественное решение, критиковать которое невозможно, т.к. легко себе представить, какие тяжелейшие дебаты предшествовали отзыву рофекоксиба. Но, сделав этот шаг, компания Merck вольно или невольно поставила под удар производителей остальных селективных НПВП, блокирующих ЦОГ-2. Возник вопрос: «А если сняли рофе-коксиб, то почему не снять все остальные селективные ингибиторы ЦОГ-2, которые также могут увеличивать риск тромботических осложнений?»

Итогом такой настороженности в отношении НПВП стала волна анализа результатов всех без исключения исследований этих препаратов. На рис. 5 представлен анализ применения ЦОГ-2 ингибитора вальдекоксиба (в России был зарегистрирован в 2004 году, но не применялся) в качестве анальгетического средства у больных, подвергшихся опе-ративному лечению, с целью снизить дозировки наркотических обезболивающих препаратов. Исследование состояло из двух частей, и одна из них касалась пациентов, которым проводилась операция аорто-коронарного шунтирования (АКШ). Из них одна группа не принимала НПВП, вторая первые три дня принимала плацебо, а затем в течение недели вальдекоксиб, третья сразу, с первого дня лечилась ЦОГ-2 ингибитором внутривенно, а затем переводилась на вальдекоксиб внутрь. Все больные параллельно получали малые дозы аспирина. Как видно из рис. 5А, применение вальдекоксиба сопровождалось ростом тромботических сердечно-сосудистых осложнений, риск которых увеличивался достоверно при раннем начале терапии внутривенным ЦОГ-2 ингибитором. Вывод исследования очевиден — не нужно применять ЦОГ-2 ингибиторы в качестве анальгетиков больным, подвергающимся операции аортокоронарного шунтирования (N. Nussmeier,2005). В то же время, как было показано во второй части этого исследования, применение вальдекоксиба больным, подвергнутым не сердечным опе-рациям, возможно, и не повышает риск тромботических осложнений (рис. 5Б). Но какое это имеет отношение к длительному применению НПВП у больных с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией?

Вне критики до поры до времени оставался лишь один ЦОГ-2 ингибитор — целекоксиб. Однако в декабре 2004 года, внимание было обращено и на него: после опубликования результатов исследования APC. В этом протоколе целебрекс в высокой (400 мг) и очень высокой (800 мг) дозе применял-ся для профилактики колоректальной аденомы.

Как видно из рис. 6, в этом исследовании высокие дозы целекоксиба, применяемые непрерывно в течение длительного (более одного года) времени повышают риск сер-дечно- сосудистых осложнений в 2,3-3, 4 раза для доз 400 и 800 мг/сут соответственно (D. Solomon, 2005). Однако необходимо обратить внимание на верхнюю часть рисунка, на которой кривые тромботических осложнений представ-лены в реальном масштабе. Видно как невелико число этих осложнений, а кривые визуально расходятся лишь при гигантском увеличении масштаба (нижняя часть рис. 6). Все выводы сделаны лишь на 46 случаях сердечно-сосудистых осложнений, причем взята сумма смертей плюс ОИМ плюс инсультов плюс новых случаев ХСН, так как иначе различия между группами остаются статистически недостоверными.

В итоге в марте 2005 года в одном номере ведущего медицинского журнала США New England Journal of Medicine (2005, т. 352, No 11, 17 марта) были одновременно опубликованы результаты негативного влияния рофекоксиба, вальдекоксиба и целекоксиба на риск сердечно-сосудистых осложнений. Из этих публикаций следовал вывод, что все представители класса ЦОГ-2 ингибиторов опасны в плане увеличения риска сердечно-сосудистых осложнений. Однако речь о запрете этих лекарств вовсе не шла, хотя небезызвестные критики многих современных лекарственных препаратов B. Psaty и C. Furberg пытались нападать на весь класс ЦОГ-2 ингибиторов. В России это вылилось в плохой детектив — как целебрекс (именно он один, т. к. ни рофекоксиб, ни вальдекоксиб в России не зарегистрированы или не применялись) может убивать российских пациентов. Создалась странная ситуация — все данные представлены тенденциозно и наиболее исследованные НПВП (ЦОГ-2 ингибиторы) попали под огонь критики, а мало или совсем не исследованные в плане сердечно-сосудистой безопасности (неселективные ЦОГ-ингибиторы) получили шанс занять их место.

К счастью, параллельно проводились еще два иссле-дования с применением целебрекса в высоких дозах. Исследование PreSAP, в котором целекоксиб в дозе 400 мг /сут сравнивался с плацебо в предотвращении колоректальных аденом, а также исследование ADAPT с целью попытаться улучшить течение болезни Альцгеймера, в развитии и прогрессировании которой также может быть задействована активация фермента циклооксигеназы. В этом протоколе у наиболее подверженной сердечно-сосудистым осложнениям группы пациентов в возрасте старше 70 лет целебрекс в дозе 400 мг/ сут сравнивался с неселективнывм НПВП напроксеном в дозе 220 мг дважды в сутки и плацебо. Пикантность ситуации заключалась в том, что после исследования VIGOR, где ЦОГ-2 ингибитор рофекоксиб уступил напроксену в плане сердечно-сосудистой безопасности, именно последний рассматривался в качестве минимально опасного НПВП для лечения больных с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией. Основные характеристики трех последних исследований с целебрексом представлены в таблице 1. Эти данные приведены на официальном сайте FDA (www.fda.gov/ohrms/dockets/dockets/04n0559/04N-0559_emc-000002-01. pdf.)

Результаты этих исследований решительно опровергли предположения о повышенной сердечно-сосудистой опасности целекоксиба. В исследовании PreSAP частота тромботических осложнений в группе плацебо составила 1,8 %, а в группе принимавших целебрекс 1,7 % (относительный риск = 1,0). Аналогично и в исследовании ADAPT риск сердечно-сосудистых осложнений в группах плацебо и целебрекса был одинаковым, а вот в группе напроксена он неожиданно оказался вдвое выше! Это заставило по-новому взглянуть на ситуацию — не ЦОГ-2 ингибиторы, а все НПВП оказались «подозреваемыми» в сердечно-сосудистых осложнениях. Но в этом ничего особенного и нового нет. Важно оценить реальное соотношение между пользой НПВП и их возможным риском, в том числе и в плане раз-вития сердечно-сосудистых осложнений.

Для взвешенного решения этого вопроса 16-18 февраля 2005 года состоялось заседание Комитета по контролю за лекарствами и продуктами США (Food and Drug Administration) на котором были тщательно проанализированы все имеющиеся в наличии данные (www.fda.gov/cder/drug/infopage/cox2/default.htm).

Результаты наиболее полного последнего мета-анализа по риску сердечно-сосудистых осложнений при применении НПВП представлены на рис. 7. Как видим, большинство НПВП увеличивают риск сердечно-сосудистых осложнений, причем достоверно — напроксен, индометацин, другие неселективные НПВП (включая мелоксикам), высокие дозы рофекоксиба. Целебрекс на этом фоне, по крайней мере, не уступает другим НПВП по риску тромботических осложнений, если не превосходит их. Преимущества целекоксиба могут заключаться в его дополнительных эффектах.

В экспериментальных исследованиях соль-индуцированной АГ было показано, что эндотелий-зависимая вазоди-латация у гипертоников существенно снижена. Назначение животным диклофенака приводило к дальнейшему угнетению эндотелиальной функции, а применение целекоксиба приводило к росту вазодилатирующего резерва. Применение целекоксиба также сопровождается ростом уровня простациклина в аорте экспериментальных животных, снижением выраженности оксидативного стресса, что может рассматриваться, как противовоспалительное и антиатерогенное действие препарата (M.. Hermann et al., Circulation, 2003, 108, p.2308-2311).

В клинических исследованиях целебрекс по сравнению с неселективными НПВП также способен улучшать эндо-телиальную функцию, уменьшать уровень С-реактивного белка (в 1,7 раза) и даже снижать уровень окисленных атерогенных липопротеидов низкой плотности (Widlandsky et al. Hypertension, 2003, R. Chevenard et al.,2003). Впрочем, эти данные требуют дальнейших подтверждений.

Однако эксперты подчеркнули, что имеющихся данных недостаточно и для окончательного ответа на вопрос о риске сердечно-сосудистых осложнений всех НПВП требуются специальные проспективные исследования. Пока же нет резона отказываться от применения НПВП, хотя нельзя и недооценивать опасности развития их осложнений, в том числе сердечно-сосудистых. Основные положения заключения экспертов FDA сводятся к следующему:

  • Увеличение сердечно-сосудистых рисков признано воз-можным при применении всего класса НПВП (исключая низкие дозы аспирина).
  • Рекомендовано добавить дополнительные предупреждения о возможности развития сердечно-сосудистых и желудочно-кишечных осложнений в инструкции всех НПВП, как селективных, так и традиционных, включая безрецептурные формы.
  • При назначении всех НПВП рекомендовано использовать минимально эффективные дозы и минимально короткий период времени.
  • Все производители неселективных НПВП должны будут представить обзор и анализ данных клинических исследований для анализа и оценки сердечно-сосудистых рисков при приеме НПВП.
  • Рекомендовано проведение дополнительных долгосрочных исследований с целью последующего анализа и оцен-ки сердечно-сосудистых рисков при приеме данных препаратов.
  • Рекомендовано добавить в инструкцию по применению всех НПВП предупреждение о риске развития СС ослож-нений
  • Рекомендовано добавить противопоказание к применению всех НПВП у пациентов, только что перенесших операцию АКШ.
  • Больные с уже имеющейся сердечно-сосудистой патологией, которым показано применение малых доз аспирина, не должны прерывать этого приема даже при назначении им НПВП.
  • Данные решения относятся и к безрецептурным формам НПВП.

Все это — взвешенные и осторожные заключения, которые должны быть с пониманием восприняты медицинской общественностью. Да — проблема осложнений НПВП, в том числе сердечно-сосудистых, существует, но применение простых правил, которые перечислены выше, должно минимизировать эти риски и сделать лечение больных эффективным и максимально безопасным. И, конечно, селективные ЦОГ-2 ингибиторы и, в частности, целебрекс, являются оправданным выбором для лечения больных: при схожей сердечно-сосудистой безопасности они существенно реже, чем неселективные НПВП, вызывают другие (особенно желудочно-кишечные) осложнения. По заключению экспертов: «Преимущество при применении целекоксиба перевешивает потенциальные риски. Сердечно-сосудистая безопасность целекоксиба не отличается от таковой при приеме неселективных нестероидных противовоспалительных пре-паратов». Целебрекс по-прежнему остается одним из наибо-лее эффективных и безопасных НПВП, даже у больных с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией.