НПВП-индуцированные гастродуоденальные язвы, осложненные кровотечением. Часть 2

Евсеев А.М.

Типичным представителем данного класса лекарственных препаратов является целекоксиб (Целебрекс®, производство фармацевтической компании Pfizer), механизм действия которого состоит в ингибировании синтеза простагландинов, в первую очередь за счет ингибирования циклооксигеназы-2. В терапевтических концентрациях у человека целекоксиб не ингибирует ЦОГ-1.

Исследования in vivo и ex vivo показывают, что целекоксиб обладает очень низким сродством к конститутивно экспрессируемому ферменту циклооксигеназе-1. Следовательно, в терапевтических дозах целекоксиб не оказывает влияния на простагландины, синтезируемые за счет активации ЦОГ-1, и благодаря этому не препятствует нормальным физиологическим процессам, связанным с активностью ЦОГ-1 в тканях, прежде всего — в слизистой пищеварительного тракта [2].

В настоящее время на российском фармацевтическом рынке, помимо специфического ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба, присутствует группа так называемых преимущественно селективных ингибиторов ЦОГ-2 — мелоксикам и нимесулид. Следует отметить, что «специфические» и «преимущественно селективные» — это отнюдь не сходные понятия. Если специфические ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) влияют только на данный изофермент, то преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 обладают способностью к дозозависимому действию и на изофермент ЦОГ-1: в малых дозах селективные ингибиторы влияют только на ЦОГ-2, с увеличением дозы селективность исчезает и в равной мере инактивации подвергаются как ЦОГ-2, так и ЦОГ-1 (табл. 2).

На основании мета-анализа 28 исследований, включавших 24196 пациентов, G. Singh (2004), A. Lanas (2005) было продемонстрировано токсическое влияние мелоксикама на гастродуоденальную слизистую в зависимости от применявшейся дозировки препарата (рис. 3). Так, в дозе 7,5 мг/сут. препарат действительно не влиял на возникновение НПВП-индуцированного повреждения гастродуоденальной слизистой, но в то же время противовоспалительный и анальгетический эффекты препарата в такой дозировке оказывались неудовлетворительными. При увеличении дозы мелоксикама до 15 мг/сут. кумулятивный риск развития гастродуоденального язвенного кровотечения возрастал в 6,7 раза и превышал таковой для контрольной группы с терапией диклофенаком в 2 раза [11,19].

В противоположность этому многочисленные исследования подтвердили безусловную правомочность теоретических предпосылок безопасности применения целекоксиба в отношении пищеварительного тракта. В период с 1998 по 2000 г. было проведено двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование безопасности целекоксиба — The Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study, CLASS [F.E. Silverstein, G. Faich, J. Goldstein, 2000]. В исследовании участвовали 186 лечебных учреждений США и Канады. Всего в него было включено 8059 пациентов в возрасте более 18 лет с остеоартрозом и ревматоидным артритом. 4573 пациента получали лечение более 6 месяцев. Целекоксиб сравнивался со стандартными НПВП (ибупрофен, диклофенак), он назначался в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг/сут. для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний разрешался. Учитывались острые язвы верхнего отдела пищеварительного тракта и их осложнения (кровотечение, перфорация, обструкция), а также другие побочные эффекты на протяжении всего периода лечения. Для всех пациентов годовой риск язвенных осложнений без и в комбинации с симптоматическими язвами при приеме целекоксиба в сравнении с ибупрофеном и диклофенаком составил 0,76% против 1,45 и 2,08% соответственно. Среди пациентов, принимавших ацетилсалициловую кислоту, он был следующим: 2,01% против 2,12 и 4,70%. У больных, получавших целекоксиб, был отмечен крайне низкий риск других нарушений функции пищеварительного тракта и нефротоксичности. Не было найдено также различий в частоте сердечно-сосудистых осложнений безотносительно приема ацетилсалициловой кислоты [15]. G. Singh (2004) на основании проспективного сравнительного исследования целекоксиба (n=1807) и диклофенака (n=902) в отношении развития осложнений со стороны пищеварительного тракта пришел к выводу о принципиально большем токсическом потенциале диклофенака, терапия которым сопровождалась двукратным увеличением числа нестероидных гастродуоденальных язв по сравнению с терапией целекоксибом [19].

Ретроспективный анализ, проведенный O. Mamdami (2002) и охватывавший 143969 пациентов, получавших в течение года различные НПВП, показал, что число госпитализированных пациентов с типичными НПВП-индуцированными осложнениями со стороны гастродуоденальной зоны при приеме целекоксиба оказалось в 6 раз меньше, чем при приеме традиционных НПВП, в 4 раза меньше, чем при приеме диклофенака в сочетании с мизопростолом, и достоверно не отличалось от группы пациентов, принимавших плацебо (рис. 4) [8]. А что может более красноречиво говорить о безопасности препарата, чем частота побочных эффектов, неотличимая от приема плацебо!

Важное преимущество целекоксиба заключается в том, что в отличие от сочетанного применения НПВП и ингибиторов протонной помпы, он значительно снижает частоту серьезных осложнений со стороны как верхних, так и нижних отделов пищеварительного тракта. Так, J. Goldstein (2000) на основании проспективного сравнительного исследования терапии целекоксибом и сочетанной терапии напроксеном и омепразолом в отношении эрозивно-язвенного поражения тонкой кишки с эндоскопическим контролем (метод капсульной эндоскопии) пришел к выводу о большей безопасности терапии именно целекоксибом: частота эрозивно-язвенного поражения тонкой кишки при данном варианте терапии оказалась в 9,3 раза ниже по сравнению с терапией напроксен + омепразол и достоверно не отличалась от приема плацебо.

Учитывая тот факт, что число больных ИБС растет с поистине катастрофической быстротой, многие авторы указывают на необходимость принятия во внимание, при выборе того или иного варианта терапии НПВП, способности некоторых препаратов (ибупрофен, индометацин) нивелировать дезагрегационную способность низких доз ацетилсалициловой кислоты, в то время как другие препараты (кетопрофен, диклофенак, коксибы) данной способностью не обладают [3,6,7,12]. С другой стороны, поскольку низкие дозы ацетилсалициловой кислоты сами по себе способны вызывать развитие эрозивно-язвенного поражения пищеварительного тракта, закономерно предположение о преимуществах специфических ингибиторов ЦОГ-2 перед традиционными НПВП у пациентов, вынужденных принимать низкие дозы ацетилсалициловой кислоты. Результаты исследований [W. White, G. Faich, A. Whelton, 2002; R. Van Solingen, E. Rosenstein, G. Mihailescu, 2002] свидетельствуют о тенденции к снижению частоты как симптоматических побочных эффектов, так и тяжелых осложнений со стороны пищеварительного тракта на фоне сочетанного с приемом ацетилсалициловой кислоты лечения ингибиторами ЦОГ-2 по сравнению с традиционными НПВП (рис. 5) [20,21].

Таким образом уникальный механизм действия целекоксиба, основанный на специфическом ингибировании ЦОГ-2, определяет, с одной стороны, высокую клиническую эффективность препарата, сравнимую с эффективностью высоких доз традиционных НПВП, и, с другой стороны, что принципиально важно — доказанную безопасность лечения, сравнимую с приемом плацебо. Данные факты позволяют считать именно целекоксиб препаратом выбора для лечения пациентов с хроническими заболеваниями, требующими длительного приема НПВП. Принципиальным является и то, что в настоящее время целекоксибу нет альтернативы в группе пациентов с высоким риском развития осложнений лечения традиционными НПВП. Принимая во внимание высокую частоту НПВП-индуцированных эрозивно-язвенных поражений пищеварительного тракта, осложненных кровотечением, трудности диагностики и бесперспективность лечения пациентов с данной патологией, а также малую эффективность в этой ситуации традиционных противоязвенных препаратов, именно целекоксиб является тем единственным средством, которое способно предотвратить зачастую фатальные осложнения терапии НПВП и тем самым сохранить жизнь больному.

«Поступайте, как мудрые, дорожа временем, ибо дни лукавы». (Св. апостол Павел, Еф. 5, ст. 15-16).

Литература

  1. Гостищев В.К., Евсеев М.А. Острые гастродуоденальные язвенные кровотечения: от стратегических концепций к лечебной тактике. М., 2005, 385 с.
  2. Насонов Е.Л., Цветкова Е.С., Toв H.Л. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2: новые перспективы лечения заболеваний человека // Тер. архив. 1998, № 5, С.8-14.
  3. Boers M. NSAIDs and selective COX-2 inhibitors: competition between gastroprotection and cardioprotection // Lancet, 2001, Vol. 357, P.1222-1223.
  4. Bombardier C. An evidence-based evaluation of the gastrointestinal safety of coxibs // Am. J. Med, 2002, № 89: (suppl.), P.3D-9D. 117
  5. Crofford L.J., Lipsky P.E., Brooks P. et al. Basic biology and clinical application of specific cycloxygenase-2 inhibitors // Arthritis Pheum, 2000, № 43, P.157-160.
  6. Deny S., Loke Y.K. Risk of gastrointestinal haemorrage with long term use of aspirin // BMJ, 2000, № 321, P.1183-1187.
  7. Fitzgerald G.A., Patrono C. The Coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2// New Engl. J. Med, 2001, Vol. 345, P.433-442.
  8. Fries J.F. NSAID gastropathy: the second most deadly rheumatic disease? Epidemiology and risk appraisal. J Rheumatol, 2000, 58(Suppl 28), 6-10.
  9. Garcia-Rodriguez L.A. t al. Risk of hospitalisation for upper gastrointestinal tract bleeding associated with Ketorolac, other NSAIDs, calcium antagonists, and other antihypertensive drugd // Arch. Intern. Med, 1998, № 158, P.33-39.
  10. Goldstein J.L., Silverstein F.E., Agrawal N.M. et al. Reduced risk of upper gastrointestinal ulcer complications with celecoxib, a novel COX-2 inhibitor. Am J Gastroenterol, 2000, 95, 1681-1690
  11. Lanas A. et al. Am J Gastroenterol, 2005; 100:1685-1693.
  12. Mс Adam B.F., Catella-Lawson E., Mardini I.A. et al. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxigenase (COX)-2: the human pharmacology of a selective inhibitors of COX-2 // PNAS, 1999, № 96, P.272-277.
  13. Pincus T., Swearingen C., Cummins P. at al. Preference for nonsteroidal anti-inflammatory drugs versus acetaminophen and concomitant use of both types of drugs in patients with osteoarthritis. J Rheumatol, 2000, 27, 1020-1027.
  14. Raskin J.B., White R.H., Jackson J.E. et al. Misoprostol dosage in the prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastric and duodenal ulcers: a comparison of three regimens. Ann Intern Med, 1995, 123, 344-350.
  15. Silverstein F.E., Faich G., Goldstein J.L. at al. Gastrointestinal Toxicity With Celecoxib vs Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs for Osteoarthritis and Rheumatoid Arthritis.The CLASS Study: A Randomized Controlled Trial JAMA, 2000, 284, 1247-1255.
  16. Simon L.S., Smolen J.S., Abramson S.B. et al. Controversies in COX-2 selective inhibition // J. Rheumatol, 2002, № 29, P.1501-1510.
  17. Silverstein F.E. et al. Ann Intern Med. 1998;123:241-249.
  18. Singh G. Gastrointestinal complications of prescription and over-the-counter nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a view from the ARAMIS database. Am J Ther, 2000, 7, 121, 48.
  19. Singh G., Rosen R.D. NSAID-induced gastrointestinal complications: the ARAMIS perspective-1997: Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System. J Rheumatol Suppl, 1998, 51, 8-16.
  20. Singh G., Lanes S., Triadafilopoulos G. The American Journale of Medicine, 2004, 100-106
  21. Van Solingen R.M., Rosenstein E.D., Mihailescu G. et al. Comparison of the effects of ketoprofen on plateled function in the presence and absence of aspirin // Am. J. Med, 2001, № 111, P.285-289.
  22. White W.В., Faich G., Whelton A. et al. Comparison of thromboembolic events in patients treated with celecoxib, a cyclooxygenase-2 specific inhibitor, versus ibuprofen or diclofenac // Am. J. Cardiol, 2002, № 89, P.25-430.

Источник: Русский медицинский журнал, 24 июля 2006 г., том 14, № 15.