Эффективность и безопасность нестероидных противовоспалительных препаратов

Н.В. Чичасова, Кафедра ревматологии ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) назначаются для лечения состояний, связанных с болью, воспалением, повышением температуры тела.

Наиболее часто НПВП используются для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата, как для лечения острых повреждений, например связанных с травмой, так и для лечения хронических воспалительных или дегенеративных поражений суставов и окружающих сустав тканей. Ежегодно в странах Западной Европы НПВП назначаются 10% жителей и 25% пожилых людей в связи с болью в суставах. В 2002 г. в Великобритании было выписано 18 миллионов рецептов на неселективные НПВП, а в США ежедневно принимают НПВП 17 млн людей. Именно большая частота назначения НПВП определяет столь высокий интерес к аспектам их эффективности и безопасности. Ценность любого лекарственного средства, в том числе и НПВП, определяется выраженностью его эффекта, частотой развития эффекта (числом ответчиков на препарат) и безопасностью.

Известно, что все НПВП подразделяются по механизму действия на препараты, подавляющие обе изоформы циклооксигеназы (ЦОГ) — неселективные НПВП, на препараты преимущественно подавляющие активность 2-й формы ЦОГ (ЦОГ-2), отвечающей за выработку провоспалительных простагландинов и на препараты, в терапевтических дозах подавляющие активность только ЦОГ-2, — селективные ингибиторы ЦОГ-2. По современным зарубежным классификациям FDA (США) и EMEA (Европейский союз) к селективным ингибиторам ЦОГ-2 относятся только коксибы. Тем не менее препараты, преимущественно подавляющие ЦОГ-2 (нимесулиды, мелоксикамы, ацеклофенак), обеспечивают лучшую переносимость по сравнению с препаратами, практически в равной степени подавляющие активность и ЦОГ-1, и ЦОГ-2 (классические неселективные НПВП).

Режим дозирования лекарственного препарата Целебрекс™ (целекоксиб)

При болевом синдроме:

  • Боль в спине
  • Костно-мышечные боли
  • Первичная дисменорея
  • Послеоперационные боли
  • Другие сравнимые по интенсивности боли

Способ применения:
1-й день — 400 мг (2 капсулы) утром и 200 мг (1 капсула) вечером
2-й день — 200 мг утром и 200 мг вечером

При ревматоидном артрите: 200-400 мг в сутки (в 2 приема)

При остеоартрозе: 200 мг в сутки (за 1 или 2 приема)

Представлена краткая информация производителя по дозированию лекарственного средства у взрослых. Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.

Хорошо известно, что выраженность противовоспалительного эффекта НПВП зависит от величины суточной дозы. Малые дозы неселективных НПВП (ибупрофен менее 1200 мг/сутки, диклофенак менее 100 мг/сутки и т.д.) обладают только анальгетической активностью, а противовоспалительное действие оказывают средние и высокие их дозы. При этом увеличивается и частота повреждений верхних отделов ЖКТ (рис. 1).

Рисунок 1. Увеличение риска осложненных язв (язвы желудка, осложненные кровотечением и/или перфорацией) желудка при использовании не селективных НПВП (S. Perez Gutthan, 1997).

Но среди пациентов с патологией суставов велик процент больных, испытывающих умеренную и сильную боль. В таблице 1 представлены данные опроса 720 респондентов из Дании, Франции, Германии. Италии, Польши и Великобритании, проведенного в 1999 г.

Таблица 1. Распределение респондентов с умеренным и тяжелыми болями

Тип боли Количество пациентов (%)
Мышечно-скелетные/ревматологические боли 55
Нейропатическая боль/цефалгия, герпес 13
Постоперативная/постравматическая боль 13
Онкологическая боль 9
Васкулярная боль 7
Прочая боль 7

Пациенты наблюдались врачами общей практики, ревматологами, ортопедами, хирургами и терапевтами. Видно, что более половины больных, испытывающих выраженные боли, были пациенты с мышечно-скелетными болями. Для купирования выраженных болей НПВП должен обладать высокой анальгетической и противовоспалительной способностью. Многие клиницисты до сих пор считают, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 уступают неселективным препаратам по эффективности. По нашему собственному опыту и по данным рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) целекоксиб (использовался препарат Целебрекс) оказывает эффект, сопоставимый с эффектом диклофенака не только при остеоартрозе (рис. 2), но и при ревматоидном артрите (рис. 3). При этом следует учитывать, что эффект целекоксиба также возрастает с увеличением суточной дозы, которая варьирует от 100 до 400 мг/сутки. В отличие от неселективных НПВП частота язвообразования не увеличивается при назначении более высоких доз целекоксиба (рис. 4).

Рисунок 2. Эффективность целекоксиба и диклофенака при гонартрозе (6-недельное исследование). Оценка пациентом боли по ВАШ* (уменьшение, мм)

Средние исходные показатели: плацебо — 69,4 мм; Целекоксиб — 69,1 мм; Диклофенак — 68,6 мм

*ВАШ — визуальная аналоговая шкала;
** р<0,001 vs плацебо

(F. McKenna и др., Scand J., Rheumatol. 2001;30:11-18. Trial 118).

Рисунок 3. Эффективность целекоксиба и диклофенака при РА: результаты 24-недельного исследования (из P. Lancet и др. 1999; 354: 2106-11).

Рисунок 4. Частота образования язв желудка и двенадцатиперстной кишки (12-я недельное РКИ III фазы по безопасности целекоксиба для ЖКТ при РА и ОА) (G.S. Geis и др. Arthritis & Rheum, 1998: 41 (9) Suppl: 1990A).

Факторы риска развития НПВП-гастропатии хорошо известны практическим врачам: «язвенный» анамнез, пожилой возраст, наличие сопутствующих заболеваний и потребность в сопутствующей терапии, одновременное применение нескольких анальгетических препаратов (в том числе и парацетамола, и низких доз аспирина).

Наличие факторов риска поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в наибольшей степени коррелирует с развитием осложненных язв верхних отделов ЖКТ (кровотечениями и перфорациями), чем с образованием не осложненных эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

Действительно, по данным хирургического стационара в г. Москве, среди больных, поступивших с желудочно-кишечным кровотечением (ЖКК), 34,6% больных непосредственно перед госпитализацией получали НПВП, не только по поводу хронических заболеваний, но и в связи с респираторными заболеваниями, повышением температуры тела и пр. Наиболее часто ЖКК развивались на фоне приема аспирина и индометацина (36,4 и 20,3% соответственно), а реже всего при приеме целекоксиба (0,7%).

Таблица 2. Характеристика больных, получавших неселективные НПВП или целекоксиб к началу лечения

Число больных Категория используемого НПВП
НС-НПВП
n=132037
Целекоксиб
n=128664
НС-НПВП + Аспирин
n=32897
Целекоксиб + Аспирин
n=38893
Демографические данные (%)
Женщины 60,2 68,2 51,7 61,6
66-69 лет 32,2 26,5 22,7 18,7
70-74 года 31,7 29,9 29,4 26,8
75-79 лет 20,6 22,6 25,0 25,5
80-85 лет 10,0 13,0 14,3 17,3
Более 85 лет 5,5 7,9 8,7 11,8
Мышечно-скелетные болезни 56,1 62,1 53,1 58,3
Кардиоваскулярные болезни
ЗСН 6,0 7,2 19,9 19,2
ИБС 10,2 12,0 36,6 36,2
Цереброваскулярная болезнь 2,3 3,0 8,6 8,4
Артериальная гипертензия 38,5 41,7 60,2 63,2
Антикоагулянты в предшествующие 90 дней 2,6 5,1 0,8 1,1
Анемия или болезни крови 4,7 5,5 5,5 5,7
ХПН 1,0 1,1 2,1 2,0
Болезни ЖКТ в анамнезе
ЖКК/перфорация в анамнезе 1,2 1,5 1,1 1,2
Лечение гастропротекторами 25,2 29,0 31,0 34,8
Лечение ИПП 6,5 5,3 7,3 6,2

НС-НПВП — неселективные НПВП, ЗСН — застойная сердечная недостаточность, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ЖКК — желудочно-кишечное кровотечение, ИПП — ингибиторы протонной помпы.

Интересные данные продемонстрированы в ретроспективном когортовом исследовании, включившего 332 491 больного в возрасте старше 65 лет, получавших либо неселективные НПВП, либо целекоксиб в период между апрелем 1999 г. и декабрем 2002 г.. Часть пациентов получала низкие дозы аспирина для лечения сопутствующей кардиоваскулярной патологии. Характеристика больных к началу исследования представлена в таблице 2, из которой видно, что группы больных сопоставимы по основным характеристикам. В таблице 3 показана ассоциация различных параметров, в том числе и приема НПВП, с относительным риском госпитализации по поводу ЖК-заболеваний.

Таблица 3. COX-регрессионная модель с зависимой от времени экспозицией ассоциации различных параметров и назначаемого НПВП и госпитализации по поводу желудочно-кишечных осложнений

Параметр Относительный риск (95% CI)
Женщины 0,73(0,63-0,85)
Возраст
66-69 гг. 1 (ориентир)
70-74 гг. 1,52(1,18-1,95)
75-79 лет 1,80(1,450-2,32)
80-84 гг. 2,94(2,28-3,81)
85 лет и более 3,36(2,53-4,45)
Анемия или болезни крови 1,78(1,41-2,25)
ХПН 1,62(1,01-2,60)
Прием антикоагулянтов в предшествующие 90 дней 3,20(2,43-4,23)
Прием кортикостероидов в предшествующие 90 дней 1,24(0,96-1,61)
Прием ацетаминофена в анамнезе 1,17(1,00-1,36)
Госпитализации по поводу болезней ЖКТ в предшествующие 27 мес 3,65(2,56-5,19)
ЖКК/перфорация в анамнезе 1,67(1,08-2,58)
Прием ИПП к началу исследования 0,47(0,32-0,69)
НС-НПВП 1,0 (ориентир)
Целекоксиб 0,41(0,33-0,50)
НС-НПВП + аспирин 1,63(1,29-2,05)
Целекоксиб + аспирин 1,01(0,81-1,25)

Данные этого обширного исследования позволяют сделать несколько важных выводов для практикующего врача.

  • Возраст более 70 лет, особенно при необходимости приема низких доз аспирина, ассоциируется со значительным увеличением риска развития осложнений со стороны ЖКТ.
  • Наиболее значимо увеличивает риск госпитализации по поводу ЖК-осложнений прием антикоагулянтов в течение 3-х месяцев (3,20), госпитализации по поводу болезней ЖКТ (3,65) наличие анемии или болезней крови (1,78) и ХПН (1,62).
  • Прием целекоксиба позволяет более чем в 2 раза уменьшить риск развития побочных реакций со стороны ЖКТ, приводящих к госпитализации пожилых больных.
  • Совместный прием целекоксиба и аспирина безопаснее совместного приема неселективных НПВП и аспирина (относительный риск соответственно 1,01 и 1,63) в отношении ЖК-осложнений.

Высокую безопасность целекоксиба для верхних отделов ЖКТ демонстрирует и рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование в сравнении с сочетанным приемом диклофенака и омепразола (рис. 5), показавшего преимущества целекоксиба по снижению частоты повторных ЖКК перед неселективным НПВП даже в сочетании с приемом омепразола.

Рисунок 5. У пациентов с желудочным кровотечением в анамнезе целекоксиб также эффективно снижает риск рецидивов кровотечений как диклофенак + омепразол

Влияние НПВП на слизистую оболочку тонкой кишки ранее было возможно оценить только по данным патолого-анатомических исследований. При оценке данных вскрытия 713 умерших, из которых 249 в течение последних 6 мес до смерти получали неселективные НПВП, было показано, что прием неселективных НПВП в течение 6 мес в 14 раз увеличивает риск развития язв тонкой кишки (рис. 6).

Рисунок 6. Частота выявления язв тонкой кишки при патолого-анатомическом исследовании.

Благодаря внедрению в клиническую практику метода капсульной эндоскопии стало возможным прижизненно оценить частоту повреждений слизистой оболочки тонкой кишки при приеме различных лекарственных средств и описать признаки НПВП-энтеропатии. Основными клиническими проявлениями НПВП-энтеропатии являются: диспепсия, не подающаяся лечению ингибиторами протонной помпы (ИПП), железодефицитная анемия и гипоальбуминемия.

Прием ИПП не способны профилактизировать НПВП-энтеропатию. При приеме неселективных НПВП повреждение слизистой оболочки тонкой кишки отмечается у 71% больных. Прием целекоксиба в 16 раз уменьшает число повреждений тонкой кишки по сравнению с комбинированным приемом неселективного НПВП и омепразола (рис. 7).

Рисунок 7. Капсульная эндоскопия: результаты оценки лечения целекоксибом или напроксеном + ИП

Наиболее часто потребность в НПВП возникает при лечении ОА. Поскольку больные ОА чаще лица пожилого возраста, имеющие сопутствующую патологию сердечно-сосудистой, ренальной систем и/или патологию ЖКТ, нередко нуждающиеся в сопутствующей фармакотерапии, то использование селективного ингибитора ЦОГ-2 способно обеспечить наибольшую безопасность лечения в отношении НПВП-гастропатии и НПВП-энтеропатии. Кроме того, неселективные НПВП способны усугубить течение ОА, отрицательно влияя на процессы синтеза матрикса хряща, что определяет необходимость проведения противовоспалительной терапии. Это можно видеть по отрицательной динамике ширины суставной щели при лечении боли и синовита у больных ОА неселективными НПВП. Но наличие синовита при ОА подавляет нормальные процессы ремоделирования в суставном хряще. Провоспалительные цитокины (IL-1, TNF) уменьшают синтез протеогликанов и увеличивают их распад, особенно эти процессы усугубляются при добавлении к клеточной культуре простагландина E2.

Целекоксиб подавляет синтез простагландина E2 что приводит к достоверному увеличению синтеза и уменьшению распада протеогликанов. Для целекоксиба в сравнительном исследовании с диклофенаком показано даже увеличение синтеза молекул протеогликанов в хряще. Таким образом, в лечении больных ОА ЦОГ-2-ингибиторы становятся препаратами выбора, не ухудшая процессы обмена в хряще и значительно уменьшая число побочных реакций со стороны ЖКТ.

Учитывая частое сочетание ОА с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, вопросы использования НПВП именно у этой когорты больных обсуждаются в последние годы особенно подробно. Анализ кардио-васкулярных (КВ) осложнений при использовании и селективных, и неселективных НПВП с последующим заседанием соответствующих регламентирующих инстанций США и Европы позволил сделать выводы практического характера. Прием любых НПВП сопряжен с риском развития КВ-осложнений. Чаще всего КВ-побочные эффекты связаны с подавлением активности ЦОГ-1 и увеличением АД, ухудшением микроциркуляции.

Ранее мы уже сообщали данные мета-анализа, включившего сведения обо всех пациентах в возрасте 18-84 г., получавших НПВП в период с января 1999 г. по декабрь 2001 года: (14 млн больных, 2 302 029 пациенто-лет). За этот период было зафиксировано 8143 случаев серьезных КВ-заболеваний, из которых 27% были фатальными. Большинство неселективных НПВП, особенно индометацин и диклофенак, имели повышенный КВ-риск по сравнению с контролем (лица, не получавшие НПВП), целекоксиб же имеет риск КВ-осложнений ниже плацебо.

Известно, что сам воспалительный процесс в суставах приводит к увеличению атеросклеротического поражения сосудов и двукратному увеличению риска инфаркта миокарда у больных РА, чем в популяции, повышение концентрации С-реактивного белка (СРБ) в равной степени увеличивает риск атеросклероза, как и концентрация холестерина, подавление синтеза ЦОГ-2 приводит к улучшению функции эндотелия сосудов. На рисунке 8 видно, что целекоксиб более эффективно предотвращает рестеноз сосуда, чем плацебо и даже использование аспирина, что объясняется подавлением активности ЦОГ-2 в стенках сосудов селективным препаратом целекоксиб.

Рисунок 8. Влияние целекоксиба на рецидив гиперплазии интимы через 2 нед после повреждения (H.M. Yang и др. Circulation, 2004; 110:301-8).

Способность целекоксиба улучшать эндотелиальную функцию, в том числе и путем снижения концентрации СРБ, и даже снижать уровень окисленных атерогенных липопротеинов низкой плотности показана в клинических исследованиях.

Суммируя все данные по КВ-осложнениям НПВП, регламентирующие органы использования лекарственных средств Европы и США заявили, что нет данных об увеличении риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы при использовании целекоксиба.

Основные заключения экспертов направлены на привлечение внимания к данной проблеме, внесение соответствующих предупреждений в инструкции по применению НПВП, а именно:

  • увеличение риска КВ-осложнений возможно при применении всех НПВП как селективных, так и неселективных, в том числе и безрецептурных;
  • при назначении НПВП рекомендовано использовать минимально эффективные дозы в минимально короткий период времени;
  • рекомендовано добавить противопоказание к применению целекоксиба у больных, только что перенесших операцию аортокоронарного шунтирования;
  • рекомендовано добавить в инструкцию по применению НПВП предупреждение о риске КВ-осложнений;
  • больные с сердечно-сосудистой патологией, которым показано применение малых доз аспирина, не должны прерывать его приема на фоне НПВП.

Таким образом, для купирования боли и воспаления, которые сами по себе приводит к дисфункции сердечно-сосудистой системы, НПВП остаются необходимыми препаратами. Ингибиторы ЦОГ-2, к каковым относится целекоксиб, незаменимы в лечении больных, имеющих факторы риска развития осложнений со стороны ЖКТ, почек, печени, сердечно-сосудистой системы. Прием НПВП в сочетании с низкими дозами аспирина увеличивает частоту развития гастродуоденальных осложнений, а использование целекоксиба уменьшает частоту развития язв ЖКТ (в том числе осложненных перфорацией или кровотечением) с 61 (на фоне неселективных НПВП) до 4%, а при необходимости использования аспирина — с 72 до 14%.

Таким образом, селективная ингибиция ЦОГ-2 препаратом целекоксиб приводит к клиническому противовоспалительному и анальгетическому эффекту у больных с различными ревматологическими заболеваниями сопоставимому с эффектом диклофенака и других неселективных НПВП. При этом безопасность целекоксиба намного выше, чем неселективных препаратов, даже у больных с повышенным риском развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ и КВ-системы.

Литература

  1. Guidelines/or the management of arterial hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J. Hypertens, 2007, 25, 1105-1187.
  2. Compendium of ESC guidelines 2007. Lippincott Williams & Wlkins, 2007, 325p.
  3. Леонова М.В., Белоусов Д.Ю., аналитическая группа исследования Пифагор. Первое российское фармакоэпидемиологическое исследование артериальной гипертонии. Качественная клиническая практика, 2002, 3, 47-534.
  4. Ощепкова Е.В. Возможности ингибитора ангиотензин-превращающего фермента лизиноприла (Диротон) в лечении больных артериальной гипертонией с сопутствующей патологией печени. Атмосфера. Кардиология, 2007, 3, 8-11.
  5. Глезер М.Г. Результаты Российского исследования эффективности и безопасности Диротона (лизиноприла) при артериальной гипертензии под контролем суточного мониторирования артериального давления DESIRE. Гендерные различия. Проблемы женского здоровья, 2007, 1, 5-15.
  6. Кисляк О.А., Алиева А.М. Возможности применения ингибитора ангиотен-зинпревращающего фермента лизиноприла для лечения артериальной гипертонии у пожилых больных. Русский медицинский журнал, 2005, 11, 736-741.
  7. Постникова С.Л. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в кардиологической практике. РМЖ, 2004, 12, 496-500.
  8. Cardivascular Trials Review. Ninth Edition. Editors: Rakloner, Y. Birnbaum. Le Jacq, 2004, 1400 p.
  9. Савенков М.П., Бродская С.А., Иванов С.Н. Антигипертензивный эффект ИАПФ при взаимодействии с НПВС и аспирином. Качественная клиническая практика, 2002, 3, 89-92.

Источник: Справочник поликлинического врача, № 4, 2008 г.