Нестероидные язвы: реальная угроза

Интервью с М.А.Евсеевым

В последнее время в периодической печати все чаще стали появляться сообщения об осложнениях терапии нестероидными противовоспалительными препаратами, прежде всего о токсическом действии данных лекарственных средств на желудочно-кишечный тракт. Учитывая крайнюю востребованность нестероидных препаратов в современной амбулаторной и госпитальной практике и колоссальный объем их рецептурного и безрецептурного отпуска, проблема осложнений терапии нестероидными противовоспалительными препаратами для популяции в целом становится весьма острой. В этой связи наш корреспондент попросил поделиться своим мнением по данной теме доктора медицинских наук, доцента кафедры общей хирургии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова Максима Александровича Евсеева.

Максим Александрович, чем вызван интерес хирургов к проблеме нестероидной гастропатии?

— Позвольте заметить, что это не столько интерес, сколько озабоченность. Озабоченность и возрастающим числом пациентов, госпитализируемых в экстренном порядке по поводу гастродуоденальных язвенных кровотечений, этиологически связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), и низкой информированностью врачей, прежде всего амбулаторной практики, о потенциальной гастротоксичности НПВП и, наконец, бесконтрольным употреблением самих нестероидных препаратов. Так сложилось, что проблема нестероидной гастропатии традиционно находится на стыке нескольких врачебных специальностей: с одной стороны, неврологи, ревматологи и терапевты, наиболее часто назначающие НПВП, с другой стороны, гастроэнтерологи, которые по определению должны выявлять и лечить пациентов с нестероидной гастропатией. Но, к сожалению, наиболее часто с НПВП-индуцированным повреждением пищеварительного тракта приходится сталкиваться хирургам. Почему?

Прежде всего из-за характерных особенностей их клинического течения, приводящих пациентов не на амбулаторный прием к гастроэнтерологу, а в отделения неотложной хирургии. В противоположность язвенной болезни, сопровождающейся при обострениях весьма характерными жалобами пациента, клиническая симптоматика НПВП-индуцированных поражений гастродуоденальной области крайне скудна (или вовсе отсутствует) из-за анальгетического действия препаратов данной группы. Более того, клинические проявления их наиболее частого и грозного осложнения — кровотечения — также характеризуются крайне стертой клинической картиной. Поэтому более 60-70% пациентов с кровоточащими нестероидными язвами госпитализируются первично в терапевтические, кардиологические и неврологические отделения по поводу «коллапса неясной этиологии» и лишь впоследствии, с опозданием, переводятся в отделения хирургической реанимации. Мы наблюдали больных, у которых кровоточащая нестероидная язва явилась случайной находкой при плановом эндоскопическом обследовании! Закономерным следствием бессимптомного течения нестероидной гастропатии является поступление в хирургическую клинику больных с тяжелой и крайне тяжелой кровопотерей. И вы не ошибетесь, если предположите, что основная причина для озабоченности нынешним состоянием проблемы — весьма неудовлетворительные результаты лечения больных с НПВП-индуцированными гастродуоденальными язвами, осложненными кровотечением.

Представляется, что лечение больных с гастродуоденальными язвами, осложненными кровотечением, сейчас, когда в арсенале хирургов есть и эндоскопия, и антисекреторная терапия, не является особенно острой проблемой. Ведь в клинике общей хирургии ММА им. И.М. Сеченова одни из самых низких показателей летальности от острых гастродуоденальных кровотечений в Москве.

— Действительно, в лечении больных с язвенной болезнью, осложненной кровотечением, достигнуты определенные успехи. Но вынужден повторить, что язвенная болезнь и НПВП-индуцированные язвы, пусть даже сопровождающиеся сходными осложнениями, по сути, абсолютно различные нозологические формы. И если в первом случае речь идет, как правило, о больных молодого и зрелого возраста, то при нестероидной гастропатии преобладающим контингентом являются пациенты пожилого и старческого возраста. Соответственно, это больные с выраженной сопутствующей патологией. Прибавьте к этому исходно тяжелую кровопотерю… Общая летальность при нестероидных язвах, осложненных кровотечением, достигает 26-28%!

Для сравнения: общая летальность при язвенной болезни, осложненной кровотечением, редко превышает 5%. Консервативные мероприятия, включающие эндоскопический гемостаз и антисекреторную терапию, у каждого четвертого пациента с НПВП-индуцированной кровоточащей язвой оказываются неэффективными, то есть не достигается состояние окончательного стабильного гемостаза. В данной ситуации хирург юридически обязан провести неотложное оперативное вмешательство, направленное на остановку кровотечения. Но что такое операция у больных с кровоточащими нестероидными язвами? Именно «язвами», поскольку особенностью нестероидной гастропатии является мультифокальность поражения гастродуоденальной зоны, что теоретически определяет необходимость либо удаления большей части желудка, либо прошивания множества кровоточащих язв. И если первый вариант практически невыполним из-за преклонного возраста больных, выраженной сопутствующей патологии и тяжелой кровопотери, то менее травматичное прошивание кровоточащих язв оказывается неприемлемым в силу возможного послеоперационного рецидива кровотечения с уже однозначно фатальными последствиями. Не случайно вынужденные вмешательства при продолжающемся и тем более повторном кровотечении из НПВП-индуцированных язв называют «операциями отчаяния», поскольку подавляющее большинство прооперированных больных погибает от острой постгеморрагической анемии или от декомпенсации интеркуррентных заболеваний в первые дни послеоперационного периода.

Возможно, речь идет о частных случаях? Насколько значима проблема нестероидной гастропатии для популяции в целом?

— К сожалению, проблема не сводится к описанию только отдельных клинических случаев. На сегодняшний день доказанным фактом является то, что сам по себе прием нестероидных препаратов, вне зависимости от наличия или отсутствия язвенного анамнеза, увеличивает относительный риск развития гастродуоденальных язвенных кровотечений в 4-5 раз. Более того, известно, что у каждого пятого пациента даже после кратковременного (недельного) приема традиционных НПВП в среднетерапевтических дозах эндоскопически диагностируется развитие типичной острой язвы желудка. По данным наших американских коллег, в США вероятность летального исхода от осложнений терапии нестероидными препаратами была сопоставима с таковой от злокачественных новообразований и табакокурения и во много раз превышала вероятность смерти от дорожно-транспортных происшествий или бытовых несчастных случаев.

Какие из современных нестероидньх препаратов наиболее токсичны для пищеварительного тракта?

— Действительно, у различных представителей нестероидных препаратов имеется неодинаковый гастротоксический потенциал. Принято считать эталоном безопасности традиционных нестероидных препаратов диклофенак. Однако и данный препарат способен уже через 3 месяца приема в среднетерапевтических дозах вызывать эрозивно-язвенное повреждение гастродуоденальной зоны почти у каждого пятого пациента. Но тем не менее необходимость длительного применения мощных анестетиков, например в послеоперационном периоде или у онкологических больных, сохраняется. Так, может быть, нужно выбрать другие, более безопасные варианты анальгезии? Следует отметить, что прием ацетилсалициловой кислоты в так называемых кардиодозах также нельзя считать абсолютно безвредным для слизистой пищеварительного тракта, поскольку даже небольшое количество НПВП способно индуцировать развитие типичных нестероидных эрозий и язв.

Как же предупредить гастротоксические риски НПВП? Может быть, назначая НПВП парентерально или в виде ректальных суппозиториев?

— Увы, весьма распространено заблуждение о возможности снижения гастротоксического потенциала НПВП применением так называемых защищенных форм, парентеральным или ректальным их введением. Это заблуждение связано с прочно укоренившимся представлением о местнораздражающем действии нестероидных препаратов как основе нестероидной гастропатии. Исходя из концепции угнетения синтеза простагландинов как основного патогенетического звена НПВП-повреждения, можно полагать, что нестероидные средства гораздо быстрее окажут свое гастротоксическое действие при введении непосредственно в системный кровоток.

В настоящее время мы располагаем весьма обширным арсеналом противоязвенных препаратов, прежде всего антисекреторных средств. Разве данные препараты для предотвращения НПВП-язв — не выход?

— Это не совсем так. Проблема заключается в том, что лечение случайно выявленных или манифестированных своими осложнениями НПВП-индуцированных поражений само по себе представляет весьма трудную задачу. Терапия антисекреторными препаратами, высокоэффективными при лечении язвенной болезни, менее успешна при лечении пациентов с нестероидной гастропатией. Н2-блокаторы вообще не влияют на процесс заживления НПВП-индуцированной язвы, ингибиторы протонной помпы эффективны в случае дуоденальной ее локализации, при расположении нестероидных язв в желудке их эффективность заметно снижается, а при локализации в тонкой кишке ингибиторы протонной помпы вообще неэффективны. Не случайно мы издавна пользуемся термином «нестероидная гастропатия»: у трех четвертей больных НПВП-индуцированные язвы локализованы именно в желудке! Внедрение в клиническую практику метода капсульной эндоскопии поставило под сомнение правомочность понятия «нестероидная гастропатия».

Оказывается, язвы могут локализоваться и в тонкой кишке, и это отнюдь не эксклюзивная ситуация. А что из этого следует? Нетрудно представить ситуацию, когда на фоне приема НПВП и протективного назначения ингибиторов протонной помпы у больных не уменьшается диспепсия, сохраняются признаки хронической постгеморрагической анемии, и в то же время нет ничего подозрительного при ЭГДС. Все становится вполне объяснимым! Так, может быть, правильнее говорить «нестероидная гастроэнтеропатия»?

И в этой связи хотелось бы подчеркнуть, что ввиду малой эффективности лечебных мероприятий при имеющихся нестероидных язвах и тем более их осложнениях единственным способом решения проблемы гастротоксичности НПВП является проведение целенаправленной профилактики возникновения нестероидной гастропатии, причем патогенетически обоснованной профилактики.

А что же следует понимать под «патогенетически обоснованной» профилактикой нестероидного повреждения пищеварительного тракта?

— Если говорить коротко, то суть ее концепции сводится к следующему. В патогенезе хронической язвенной болезни ведущая роль принадлежит гиперактивности кислотно-пептического фактора и наличию Helicobacter pylori. А теперь представим себе механизм действия НПВП. Противовоспалительный, анальгетический и антипиретический эффекты данного класса лекарственных средств основаны на универсальном угнетении ими синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты, а ведь именно благодаря синтезу простагландинов группы Е1 поддерживается активность защитных факторов слизистой пищеварительной трубки (продукция слизи, бикарбонатов, адекватный кровоток, поддержание репаративного потенциала). Из этого следует, что, оказывая желаемое противовоспалительное действие, традиционные НПВП закономерно снижают защитный потенциал слизистой пищеварительного тракта на всем его протяжении и индуцируют развитие эрозивно-язвенных поражений. Учитывая, что данные осложнения являются, по сути, ятрогенными и принимая во внимание особый интерес современного общества к проблеме ятрогении, стоит задуматься о том потенциальном риске, который таит в себе бесконтрольное назначение традиционных НПВП. И, заметьте, не только для наших пациентов!

На сегодняшний день единственно возможным методом профилактики НПВП-индуцированного эрозивно-язвенного повреждения — и это отнюдь не новость — является применение нестероидных противовоспалительных препаратов, не оказывающих токсического влияния на слизистую пищеварительного тракта — специфических ингибиторов циклооксигеназы-2 (изофермента, под действием которого вырабатываются простагландины воспаления) — коксибов. Типичным представителем данного класса лекарственных препаратов является целекоксиб, не нарушающий в терапевтических концентрациях синтез защищающих слизистую пищеварительного тракта простагландинов, но в то же время обладающий необходимым противовоспалительным и анальгетическим эффектом.

Помимо специфических ингибиторов циклооксигеназы-2 — коксибов — в клинической практике используются селективные ингибиторы данного фермента. Есть ли различия между «специфичностью» и «селективностью» и имеет ли это клиническое значение?

— Следует отметить, что термины «специфические» и «преимущественно селективные» с точки зрения фармакодинамики отнюдь не синонимичны. Если специфические ингибиторы циклооксигеназы-2 (коксибы) блокируют синтез только простагландинов воспаления, то преимущественно селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 обладают способностью к дозозависимому угнетению синтеза и простагландинов защиты. То есть в малых дозах селективные ингибиторы действительно ингибируют синтез только простагландинов воспаления. Но с необходимым для достижения адекватного анальгетического и противовоспалительного эффектов увеличением дозы препарата селективность исчезает и в равной мере ингибируется выработка как простагландинов воспаления, так и простагландинов защиты. Проще говоря, в дозах, адекватных для подавления боли и воспаления, селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 становятся неотличимыми от традиционных НПВП со всеми вытекающими последствиями.

Когда следует думать о возможном возникновении гастротоксических осложнений терапии НПВП? Существует ли группа риска по возникновению НПВП-индуцированной гастропатии?

— Большинству коллег наверняка приходилось сталкиваться в своей клинической практике с проявлениями закона Мерфи, суть которого сводится к тому, что если неприятность имеет хотя бы один шанс случиться, она обязательно случается. Поэтому НПВП-индуцированная язва, в т.ч. и осложненная, может развиться и при применении НПВП очень коротким курсом и у пациентов с «некомпрометированной» гастродуоденальной зоной. Но практически на возможность развития гастротоксических эффектов НПВП оказывает влияние целый ряд доказанных факторов риска НПВП-индуцированного поражения пищеварительного тракта. К ним относятся: возраст пациентов — старше 65 лет; сочетанное применение двух и более НПВП; длительность терапии НПВП — более 3 месяцев; наличие у пациентов заболеваний с системной дисциркуляцией (недостаточность кровообращения, синдром портальной гипертензии, васкулиты и пр.); прием пациентами антикоагулянтов и антиагрегантов. Из факторов риска особенно следует выделить прием пациентами НПВП в дозах, превышающих среднетерапевтические, что имеет наибольшее значение для развития нестероидных повреждений пищеварительного тракта. К слову, только целекоксиб в противоположность традиционным НПВП является безопасным для пищеварительного тракта даже в дозах, значительно превышающих среднетерапевтические. Важное преимущество целекоксиба заключается и в том, что в отличие от сочетанного применения НПВП с ингибиторами протонной помпы он значительно снижает частоту серьезных осложнений со стороны как верхних, так и нижних отделов пищеварительного тракта.

Тем не менее очень часто приходится сочетать НПВП с ацетилсалициловой кислотой в кардиодозах. При этом пациент автоматически попадает в группу риска по развитию НПВП-индуцированного повреждения. Как поступать в данном случае?

— Учитывая тот факт, что число больных ИБС растет с поистине катастрофической быстротой, многие авторы указывают на необходимость принятия во внимание при выборе того или иного варианта терапии НПВП способности некоторых препаратов (ибупрофен, индометацин) к отмене дезагрегационной способности низких доз аспирина, в то время как другие препараты (диклофенак, коксибы) данной способностью не обладают. С другой стороны, поскольку низкие дозы аспирина сами по себе способны вызывать развитие эрозивно-язвенного поражения пищеварительного тракта, закономерно предположение о преимуществах специфических ингибиторов циклооксигеназы-2 перед традиционными НПВП у пациентов, вынужденных принимать низкие дозы аспирина в сочетании с нестероидными препаратами. Результаты целого ряда исследований свидетельствуют о тенденции к снижению частоты как симптоматических побочных эффектов, так и тяжелых осложнений со стороны пищеварительного тракта на фоне сочетанного с приемом аспирина лечения ингибиторами циклооксигеназы-2 по сравнению с традиционными НПВП. В этой связи единственно возможным сочетанием препаратов при необходимости терапии НПВП и одновременного приема низких доз ацетилсалициловой кислоты представляется ее сочетание с целекоксибом.

Очевидно, что возможным вариантом решения проблемы для пациентов, требующих длительного приема НПВП, является терапия целекоксибом. К тому же этот препарат находится в льготном списке лекарственных средств и возможно его назначение практически всем слоям населения!

— Совершенно верно. Если принимать во внимание высокую частоту нестероидных поражений пищеварительного тракта, в т.ч. осложненных кровотечением или перфорацией, а также трудности диагностики и лечения пациентов с данной патологией, то только целенаправленная профилактика может явиться тем единственным средством, которое способно предотвратить фатальные осложнения терапии НПВП и тем самым сохранить жизнь больному.

Источник: Медицинский вестник, № 17, 2007 г.