Использование целекоксиба в ревматологии, кардиологии, неврологии и онкологии. Часть 2

А.Е. Каратеев, д.м.н., ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

Целекоксиб в онкологии: несомненный успех

В настоящее время не вызывает сомнения теоретическое обоснование применения ЦОГ-2 ингибиторов для профилактики развития и прогрессирования онкологических заболеваний. Опухолевые клетки активно экспрессируют ЦОГ-2, а синтезируемые благодаря этому ферменту ПГ играют важнейшую роль на всех этапах онкогенеза. Именно местная воспалительная реакция, сопровождающаяся гиперпродукцией ПГ, во многом ответственна за торможение клеточного апаптоза, усиление выработки факторов роста и локальное подавление активности иммунокомпетентных клеток — процессы, с которыми связаны первые этапы развития опухолевой ткани, от ранних диспластических изменений и до формирования рака in situ. Неоангиогенез, без которого невозможна бурная пролиферация опухолевой ткани и ее инвазивный рост, также является ЦОГ-2-зависимым механизмом. С гиперэкспрессией ЦОГ-2 связан активный синтез клетками новообразования тромбоксана А2, играющего важную роль в процессе метастазирования и фиксации опухолевых тромбов в здоровых тканях [4,44-47].

Первые данные о снижении риска развития злокачественных опухолей у больных, длительно принимающих НПВП, были получены в ходе эпидемиологических и масштабных когортных наблюдательных исследований [48,49]. Примером такого исследования является Health Professional Follow-up study. Среди 47 тыс. мужчин в возрасте от 40 до 75 лет, у регулярно принимавших АСК более чем 2 раза в неделю на протяжении не менее 2-х лет, частота развития рака толстой кишки оказалась ниже примерно на 1/3 (ОР 0,68), по сравнению с лицами, не принимавшими АСК [49,50].

Весьма интересные результаты были получены в ходе масштабного эпидемиологического исследования здоровья американских женщин (Nurses Health Study, n=82911). Среди женщин, принимавших АСК в дозе не менее 4-х раз в неделю, частота рака толстой кишки оказалась ниже в два раза (расчетный риск 0,56), а среди получавших иные НПВП в дозе не менее 2-х таблеток в неделю — более чем на 25% (ОР 0,71) [49,50].

Прием НПВП тормозит не только развитие рака толстой кишки. В 2002 г. были опубликованы данные Roberts R. и сотр., которые в ходе проспективного когортного исследования изучали влияние приема НПВП на развитие рака предстательной железы. Исследуемую группу составили мужчины от 40 до 79 лет, имевшие высокий риск развития этого заболевания (семейный анамнез по раку предстательной железы, страдающие доброкачественной гиперплазией простаты, хроническим простатитом, хроническими инфекционными заболеваниями мочевыводящих путей и др.), наблюдавшиеся в течении 10 лет. По результатам мета-анализа, частота развития рака предстательной железы составила 4% для 569 пациентов, принимавших НПВП (в основном, низкие дозы АСК), а в контрольной группе (763 больных, не получавших НПВП) — 9% (р=0,001). Таким образом, прием НПВП снижал риск этого заболевания более чем в 2 раза [51].

Мы можем также привести данные собственного небольшого исследования, показавшего, что среди пациентов с ревматическими заболеваниями, длительно (более 1 года) принимающих НПВП, злокачественные опухоли верхних отделов ЖКТ встречаются существенно реже, чем у больных, не получавших НПВП. Так, из 1271 больного РЗ, длительно (более 1 года) принимавшего НПВП и прошедшего ЭГДС в 1997-1998 гг., подтвержденный рак желудка был выявлен лишь у 2-х (0,2%). В то же время в контрольной группе среди 654 больных, соответствующих по возрасту, но не принимавших НПВП и не имевших ревматологического диагноза, прошедших ЭГДС в одной из поликлиник г. Москвы, рак желудка и пищевода был выявлен у 10 (1,5%), р<0,05 [52].

Тем не менее профилактика рака толстой кишки рассматривается, как самая важная «мишень» для профилактического использования НПВП, поскольку именно в этой области накоплено наибольшее число доказательств их эффективности. Проведенный американскими авторами анализ медицинской литературы [Rostom A. и сотр., 2007], позволил выделить 3 больших когортных исследования (суммарно 371 тыс. наблюдаемых лиц) и 8 исследований случай-контроль (суммарно 35 тыс. лиц), в которых оценивался риск развития рака толстой кишки на фоне длительного приема НПВП. Суммарно снижение риска развития новообразований у получавших эти препараты более года составило около 30% (ОР 0,61; 0,48-0,77 для когортных исследований и 0,7; 0,63-0,78 для исследований случай-контроль) [49].

Опираясь на теоретические данные и результаты эпидемиологических исследований, вполне естественно было опробовать НПВП как средство для профилактики развития злокачественных новообразований в реальной клинической практике.

Однако использование с этой целью традиционных (неселективных) НПВП невозможно. Ведь помимо положительного влияния на развитие онкологических заболеваний, эпидемиологические исследования четко демонстрируют существенные ограничения, связанные с назначением этих препаратов на длительный срок, которые определяются риском развития опасных лекарственных осложнений со стороны ЖКТ. Так, Lipworth L. и сотр. (2004) провели анализ причин смерти 113538 жителей Дании, которым за 5-летний период наблюдения не менее чем 1 раз в 6 месяцев выписывался ибупрофен. Число смертей от желудочно-кишечных кровотечений среди этих лиц оказалось в 3 раза выше, чем в популяции (!) [53].

Поэтому очевидным выбором препаратов для профилактики злокачественных новообразований, являются селективные ЦОГ-2 ингибиторы (коксибы), и наиболее интересен из них целекоксиб, обладающий наиболее высоким уровнем гастроинтестинальной безопасности.

Важно отметить, что для целекоксиба, помимо хорошо доказанного ЦОГ-2 зависимого механизма антипролиферативного действия, in vitro показан также и ЦОГ-2-независимый механизм подавления роста опухолевых клеток, связанный с блокадой клеточного цикла и подавлением синтеза ДНК. Интересно, что ряд фармакологических эффектов, определяющих антипролиферативное и проапоптозное действие целекоксиба (такие как блокада Са2+ АТФ-азы эндоплазматического ретикулума, протеинкиназы 1, циклин-зависимой киназы и карбоангидразы) могут считаться специфическими для этого препарата (в отличие от других коксибов) [46,54].

Первый опыт клинического использования целекоксиба для профилактики развития опухолей толстой кишки был связан с лечением семейного полипоза. Это тяжелое наследственное (аутосомно-доминантное) заболевание проявляется быстрым развитием множества аденоматозных полипов толстой кишки и является облигатно предраковым — аденокарцинома неизбежно развивается у всех пациентов с этой патологий, не получающих адекватного лечения. В ходе 6-месячного РКИ 77 больных с семейным полипозом получали целекоксиб 800 мг/сут., 200 мг/сут. или плацебо. Через 6 месяцев наблюдения среднее число полипов толстой кишки по данным колоноскопии уменьшилось на 28, 12 и 5% соответственно [55]. Таким образом, использование высоких доз целекоксиба было в 5 раз, а в низких дозах более чем в 2 раза эффективнее, чем плацебо. Эти данные позволили рекомендовать целекоксиб в качестве эффективного компонента для комплексной химиотерапии семейного аденоматозного полипоза. На сегодняшний день целекоксиб может рассматриваться, как удачная альтернатива применению существенно более токсичного НПВП — сулиндака, давно используемого для лечения этого заболевания [56].

Однако наибольший интерес представляет использование целекоксиба для профилактики рецидивов спорадической аденомы толстого кишечника. Основным доказательством эффективности этого препарата стали сенсационные данные двух масштабных международных исследований — PreSAP и APC (рис. 3). В ходе двойного слепого РКИ preSAP — Prevention of Colorectal Sporadic Adenomatous Polyps (в его выполнении были задействованы 107 медицинских центров в 32 странах) определялось число рецидивов полипов толстой кишки после проведенной полипэктомии у 933 больных, получавших целекоксиб 400 мг/сут. и 628 больных, получавших плацебо. Контрольное эндоскопическое исследование (колоноскопия с прицельной биопсией) проводилось через 1 и 3 года после начала программы. К 3-му году от начала исследования колоноскопию прошли 79,2% больных. Оказалось, что число больных хотя бы с одним аденоматозным полипом составило в основной группе 36%, а в контрольной 49% (р<0,001). Еще более явным было различие в частоте прогрессирующих аденом — они были выявлены у 5,3% и 10,4% больных соответственно (р<0,001) [57].

РКИ APC проводилось по идентичной схеме, однако, помимо групп больных, получавших плацебо (n=679) и целекоксиб 400 мг/сут. (n=685), имелась группа получавших максимальную дозу этого препарата — 800 мг/сут. (n=671). Контрольная колоноскопия через 3 года от начала исследования была проведена 75,7% больных. Общее число больных, у которых была выявлена хотя бы одна аденома толстой кишки, составила 60,7, 43,2 и 37,5% (в отношении обеих лечебных групп различие высоко достоверно, р<0,001) [58].

Блестящие результаты этих исследований были несколько омрачены повышением риска кардиоваску-лярных осложнений. Если в PreSAP различие в их частоте оказалось недостоверным (ОР 1,3; 0,65-2,62), то в АРС прием целекоксиба ассоциировался с повышением частоты кардиоваскулярных осложнений — ОР 2.6; 1,1-6,1 для 400 мг/сутки и ОР 3,4; 1,5-7,9 для 800 мг/сутки. Это серьезная проблема. Однако поскольку речь идет о небольшом числе осложнений, развившихся в течение очень длительного периода наблюдения, требуется тщательный анализ каждого случая для уточнения причинно-следственной связи между приемом целекоксиба и развития инфаркта миокарда или инсульта. В частности, вероятной причиной повышения числа данных осложнений могло явиться не протромботическое влияние этого препарата, а существенное повышение физической активности у пожилых больных (существенное число из которых страдает остеоартрозом), связанное с мощным анальгетическим эффектом целекоксиба.

С другой стороны, значительное снижение вероятности развития рака толстой кишки — заболевания, потенциально смертельного и связанного с очень высокими материальными затратами, может оправдывать определенное повышение риска кардиоваскулярных осложнений. Ведь эта патология, в отличие от развития новообразований, является предотвращаемой. Избежать развития кардиоваскулярных осложнений можно благодаря тщательному мониторингу состояния сердечно-сосудистой системы у больных с высоким риском развития кардиоваскулярных осложнений (прежде всего с ИБС) и проведению профилактической терапии антиагрегантами и/или антикоагулянтами. Кроме того, все иные препараты, используемые для химиотерапии новообразований, существенно более токсичны, чем НПВП.

Помимо профилактики, важной областью применения НПВП в онкологии может стать их использование как компонента химиотерапии после радикального лечения опухоли, для предотвращения ее рецидива или метастазирования. Так, Pruthi R. и сотр. (2004) было проведено небольшое поисковое исследование, в котором оценивалось влияние целекоксиба в дозе 400 мг/сут. на развитие рецидива рака предстательной железы после радикального лечения. Эффективность терапии оценивалась по динамике биохимического маркера роста рака предстательной железы — простат-специфического антигена (ПСА). Исследуемую группу составили 12 больных с раком предстательной железы, перенесших простатэктомию или радиотерапию, у которых после лечения отмечалось существенное повышение уровня ПСА, свидетельствующее о развитии рецидива. На фоне приема целекоксиба в течение 12 месяцев у 8 больных отмечалось или снижение уровня ПСА, или стабилизация его уровня, что свидетельствовало о подавлении роста опухолевой ткани [59].

Другая область приложения НПВП — лечение тяжелых неоперабельных пациентов. И здесь идет речь не о вполне естественном назначении этих препаратов онкологическим больным в качестве анальгетика. Одним из наиболее тягостных проявлений неконтролируемого опухолевого роста является раковая кахексия.

Развитие этого страдания определяется не только снижением аппетита, но прежде всего системной воспалительной реакцией и выбросом пирогенных медиаторов воспаления, таких как провоспалительные простагландины (ЦОГ-2-зависимый процесс!). Lundholm K. и сотр. (2004) провели анализ состояния энергетического обмена у пациентов, страдающих от опухолевой интоксикации, на фоне длительного приема НПВП. Исходно у 123 онкологических больных энергетические затраты в покое составили 23,3±0,1 ккал/кг/сутки, в то время как у 702 лиц без онкологической патологии (контроль) — 20,9±0,3 ккал/кг/сутки (р<0,001). После назначения НПВП (индометацин) уровень энергетических затрат практически нормализовался, при этом отмечалось достоверное снижение уровня СРБ и СОЭ. Любопытно, что на фоне длительного приема индометацина у онкологических больных отмечалось значимое снижение частоты сердечных сокращений, хотя систолическое давление у них достоверно повысилось [60].

Рис. 3. Прием целекоксиба снижает риск развития аденомы толстой кишки после полипэктомии [данные PreSAP и АРС, наблюдение 3 года]

Проспективное изучение эффективности целекоксиба у больных с раковой интоксикацией было проведено Lai V. и сотр. (2007). Перед началом традиционной химиотерапии целекоксиб в дозе 400 мг/сут. был назначен на 3 недели 11 кахексичным больным с неоперабельными опухолями головы и шеи, а также ЖКТ. По сравнению с исходным уровнем в конце периода наблюдения исследователи отмечали у больных четкое повышение индекса массы тела и уровня качества жизни [61].

Главный вывод

Итак, на сегодняшний день целекоксиб представляется чрезвычайно интересным и перспективным препаратом с многоплановым механизмом терапевтического влияния и возможной точкой приложения в самых различных областях современной медицины. Несомненно, что будущие клинические исследования помогут более точно определить место целекоксиба среди лекарственных средств, используемых для лечения наиболее распространенных и наиболее опасных заболеваний человека.

К сожалению, мы не можем рекомендовать российским врачам назначать целекоксиб для профилактики развития и рецидивов опухолей толстого кишечника (хотя его эффективность может считаться доказанной), поскольку данное показание для этого препарата в нашей стране пока не зарегистрировано. Опыт корейских исследователей, использовавших целекоксиб для профилактики рестеноза коронарных артерий после эндохирургической ангиопластики, чрезвычайно интересен, однако пока (по тому же формальному основанию) не может быть использован в реальной практике российских кардиологов.

Единственным приложением для использования целекоксиба в качестве противовоспалительного средства по «не ревматологической» причине, вероятно, может стать комплексное лечение тяжелых онкологических больных, если есть прямое показание — наличие болевого синдрома. При этом лечащий врач может надеяться не только на анальгетическое действие этого препарата, но и на подавление катаболических процессов, купирование лихорадки и замедление развития раковой кахексии.

Однако представленные в нашем обзоре данные служат дополнительным аргументом для широкого использования целекоксиба в качестве противоревматического средства, прежде всего у больных остеоартрозом и пожилых пациентов с дорсопатиями. Ведь именно пожилые больные с хронической ревматической патологией зачастую имеют сочетание различных заболеваний, и главное — высокий риск сердечно-сосудистой и онкологической патологии. Поэтому назначение этим пациентам целекоксиба на длительный срок в стандартных противовоспалительных дозах будет не только обеспечивать стабильное улучшение качества жизни за счет купирования боли, без существенного риска развития столь типичных для иных НПВП лекарственных осложнений, но и иметь профилактическое значение в отношении прогрессирования суставной деструкции, атеросклероза и развития злокачественных новообразований.

Литература

  1. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. Москва, «М-сити», 1996.
  2. Насонов Е.Л. Нестероидные противоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). Москва, Издательство «Анко», 2000; 142 стр.
  3. Kriszbacher I., Koppn M., B dis J. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med, 2005, 353(4), 429-430.
  4. Harris R. Cyclooxygenase-2 (cox-2) and the infammogenesis of cancer. Subcell Biochem, 2007;42, 93-126.
  5. Rainsford K. Anti-inflammatory drugs in the 21st century. Subcell Biochem, 2007, 42, 3-27.
  6. Насонов Е.Л., Лазебник Л.Б., Мареев В.Ю. и сотр. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. Москва, 2006.
  7. Каратеев А.Е., Насонова В.А Проблема НПВП-индуцированной гастропатии: прошлое и настоящее. Болезни органов пищеварения (приложение РМЖ), 2004, 1, 36-43.
  8. Moore R., Derry S., Makinson G., McQuay H. Tolerability and adverse events in clinical trials of celecoxib in osteoarthritis and rheumatoid
  9. arthritis: systemic review and meta-analysis on information from company clinical reports. Arthritis Res Ther, 2005; 7:644-665.
  10. Schnitzer T., Weaver A., Polis A. Efficacy of rofecoxib, celecoxib, and acetaminophen in patients with osteoarthritis of the knee. A combined anaysis of the VACT studies. J. Rheumatol., 2005, 32, 1093-1105.
  11. Pincus T., Koch G., Lei H., et al. Patient Preference for Placebo, Acetaminophen (paracetamol) or Celecoxib Efficacy Studies (PACES): two randomised, double blind, placebo controlled, crossover clinical trials in patients with knee or hip osteoarthritis. Ann. Rheum. Dis., 2004, 63, 931-939.
  12. Parr D., Darekar B., Fetcher A., Bulpitt C. Joint pain and quality of life: results of a randomized trial. Br J Clin Pharmacol., 1989, 27, 235-242.
  13. Wash D.A., Haywood L. Angiogenesis: a therapeutic target in arthritis. Curr. Opin. Invest. Drugs, 2001, 2, 1054-1063.
  14. Alvarez-Soria MA., Largo R., Santillana J. et al. Long term NSAID treatment inhibits COX-2 synthesis in the knee synovial membrane of patients with osteoarthritis: differential proinflammatory cytokine profile between celecoxib and aceclofenac. Ann. Rheum. Dis., 2006, 65(8), 998-1005.
  15. Mastbergen S., Huisman A., Polak A. et al. Selective COX-2 inhibitor is benefcia for matrix turnover of osteoartritic cartilage: a clinical study. Ann. Rheum. Dis., 2006;65(Suppl II):398.
  16. Бунчук Н.В. Анкилозирующий спондилит: новые возможности и перспективы фармакотерапии. Фарматека, 2006, 6, 26-31.
  17. Wanders A., Heijde D., Landewe R., et al. Nonsteroida antiinflammatory drugs reduce radio-graphic progression in patients with ankylosing spondylitis: a randomized clinical trial. Arthritis Rheum., 2005, 52, 1756-1765.
  18. Насонов Е.Л. Циклооксигеназа 2 и кардиоваскулярная патология. Сердце, 2004; 4:209-212
  19. Prasad K. C-reactive protein (CRP)-lowering agents. Cardiovasc Drug Rev., 2006, 24(1), 33-50.
  20. Libby P., Ridker PM., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation, 2002; 105: 1135-1143.
  21. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease. N Engl J Med., 1999; 340: 115-126.
  22. Guijarro C. High-sensitivity C-reactive protein: potential adjunct for global risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease. Circulation, 2001 Nov 27;104(22):E127.
  23. Halcox J., Deanfield J. Beyond the laboratory: clinical implications for statin pleotropy. Circulacion, 2004, 109, 1142-1148.
  24. Pramo J., Beloqui O., Orbe J. Cyclooxygenase-2: a new therapeutic target in atherosclerosis? Med Clin (Barc), 2006, 126(20),782-786.
  25. Niederberger E., Manderscheid C., Grsch S., et al. Effects of the selective COX-2 inhibitors celecoxib and rofecoxib on human vascular cells. Biochem Pharmacol., 2004, 68(2), 341-350.
  26. Chenevard R., Hrlimann D., B chir M., et a. Selective COX-2 Inhibition Improves Endothelial Function in Coronary Artery Disease. Circulation, 2003;107:405.
  27. Bogaty P., Brophy J., Noel M., at al. Impact of prolonged cyclooxygenase-2 inhibition on infam-matory markers and endothelial function in patients with ischemic heart disease and raised C-reactive protein: a randomized placebo-controlled study. Circulation, 2004, 110(8), 934-939.
  28. Farb A., Weber D., Kolodgie., et al. Morfological predictors of restenosis after coronary stentingin humans. Circulation, 2002, 105, 2974-2980.
  29. Pelliccia F., Pasceri V., Granatelli A., et al. Safety and efficacy of short-term celecoxib before elective percutaneous coronary intervention for stable angina pectoris. Am J Cardiol, 2006 Dec 1;98(11):1461-1463.
  30. Versaci F., Gaspredone A., Tonai F., et al. Immunosupresive therapy for the prevention of reste-nosis after coronary artery stent implantation (IMPRESS study). Am. Coll. Cardiol., 2002, 40, 1935-1942.
  31. Koo B-K., Km Y-S., Park K-W., et al. Effect of celecoxib on restenosis after coronary angioplasty with a Taxus stent (COREA-TAXUS trial): an open-label randomised controlled study. Lancet, 2007, 370, 567-574.
  32. Nussmeier N., Whelton A., Brown M., et al. Complications of the COX-2 inhibitors parecoxb and valdecoxb after cardiac surgery. N Engl J Med., 2005,352(11), 1081-1091.
  33. Nussmeier N., Whelton A., Brown M., et a. Safety and efficacy of the cyclooxygenase-2 inhibitors parecoxib and valdecoxib after noncardiac surgery. Anesthesiology, 2006,104, 518-26.
  34. Gasparini L,. Ongini E, Wenk G. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSADs) in Alzheimer’s disease: old and new mechanisms of action. J Neurochem, 2004, 91: 521-536.
  35. Weisman D., Hakimian E., Ho G. Interleukins, inflammation, and mechanisms of Alzheimer’s disease. Vitam Horm, 2006;74:505-530.
  36. McGeer P., Rogers J., McGeer E. Inflammation, anti-inflammatory agents and Alzheimer disease: the last 12 years. J Alzheimers Dis., 2006;9(3 Suppl):271-276.
  37. Zandi P., Anthony J, Hayden K. et al. Reduced incidence of AD with NSAID but not H2 receptor antagonists: the Cache County Study. Neurology, 2002, 59(6): 880-886.
  38. Klegeris A., McGeer P. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and other anti-inflammatory agents in the treatment of neurodegenerative disease. Curr Alzheimer Res., 2005, 2(3), 355-365.
  39. Gasparini L,. Ongini E, Wenk G. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSADs) in Alzheimer’s disease: old and new mechanisms of action. J Neurochem, 2004, 91: 521-536.
  40. Lyketsos C., Breitner J., Green R., at al. Naproxen and celecoxib do not prevent AD in early results from a randomized controlled trial. ADAPT Research Group. Neurology, 2007, 68(21), 1800-1808.
  41. Soininen H., West C., Robbins J., Niculescu L. Long-term efficacy and safety of celecoxib in Alzheimer’s disease. Dement Geriatr Cogn Disord, 2007;23(1):8-21.
  42. Cudkowicz M., Shefner J., Schoenfeld D., et a. Trial of celecoxib in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol, 2006, 60(1), 22-31.
  43. Miyamoto K., Oka N., Kawasaki T., et al. New cyclooxygenase-2 inhibitors for treatment of experimental autoimmune neuritis. Muscle Nerve, 2002, 25(2), 280-282.
  44. Kellogg A., Wiggin T., Larkin D., et al. Protective Effects of Cyclooxygenase-2 Gene Inactivation against Peripheral Nerve Dysfunction and Intraepidermal Nerve Fibers Loss in Experimental Diabetes. Diabetes, 2007 Aug 24; [Epub ahead of print]
  45. Thun M., Henley S., Patrono C. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs as anticancer agents: mechanistic, pharmacologic, and clinical issues. J Natl Cancer Inst, 2002, 94, 252-266.
  46. Gately S., Li WW. Multiple roles of COX-2 in tumor angiogenesis: a target for antiangiogenic therapy. Semin Oncol, 2004, 31, (Suppl 7), 2-11.
  47. Grsch S., Maier T., Schiffmann S., Geisslinger G. Cyclooxygenase-2 (COX-2)-Independent Anticarcinogenic Effects of Selective COX-2 Inhibitors. J N Cancer Inst, 2006, 98(11), 736-747.
  48. Khan K., Masferrer J., Woerner B., et al. Enhanced cyclooxygenase-2 expression in sporadic and familial adenomatous polyposis of the human colon. Scand J Gastroenterol, 2001;36:865-869.
  49. Baron J. Epidemiology of non-steroidal anti-inflammatory drugs and cancer. Prog Exp Tumor Res, 2003;37:1-24.
  50. Rostom A., Dube C., Lewin G. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase-2 inhibitors for primary prevention of colorectal cancer: a systematic review. Ann Intern Med., 2007, 146, 376-389.
  51. Burke C., Bauer W., Lasner B. Chemopreventiom of colorectal cancer: slow, steady progress. Clev. Clin J Med., 2003, 70, 346-350.
  52. Roberts R., Jacobson D., Girman C., et al. A population-based of daily nonsteroidal anti-inflammatory drug use and prostate cancer. Mayo Clin Proc., 2002, 77, 219-225.
  53. Каратеев А.Е., Насонова В.А., Муравьев Ю.В. Прием НПВП и риск развития злокачественных опухолей верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Тер. Архив, 2001, 12, 71-73.
  54. Lipworth L., Friis S., Blot W.J. et al. A population-based cohort study of mortality among users of ibuprofen in Denmark. Am.J.Ther., 2004, 11, 156-163.
  55. Subbaramaiah K., Du B., Chang M., et al. Celecoxib inhibits prostate cancer growth: evidence of a cyclooxygenase-2-independent mechanism. Clin Cancer Res., 2005, 11(5), 1999-2007.
  56. Steinbach G., Lynch PM., Phillips RK., Wallace MH., Hawk E., Gordon GB., et al. The effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis. N Engl J Med, 2000;342:1946-52.
  57. Richard C., Berk T., Bapat B., et al. Sulindac for periampullary polyps in FAP patients. Int J Colorectal Dis, 1997, 12, 14-18.
  58. Patel M., Arber N., Eagle C., et al. Celecoxib for the prevention of colorectal adenomatous polyps. N Engl J Med., 2006, 355(9), 885-895.
  59. Bertagnolli M., Eagle C., ZauberA., at a. Celecoxb for the prevention of sporadic colorectal adenomas. N Engl J Med., 2006, 355(9), 873-884.
  60. Pruthi R., Derksen J., Moore D. A pilot study of use of the cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib in recurrent prostate cancer after definitive radiation therapy or radical prostatectomy. BJU Int., 2004, 93(3), 275-278.
  61. Lundholm K., Daneryd P., Krner U., Hyltander A., Bosaeus I. Evidence that long-term COX-treatment improves energy homeostasis and body composition in cancer patients with progressive cachexia. Int J Oncol., 2004, 24(3):505-512.
  62. La V., George J., Richey L., Km H. Results of a pilot study of the effects of celecoxib on cancer cachexia in patients with cancer of the head, neck, and gastrointestinal tract. Head Neck, 2007 Jul 5; [Epub ahead of print]

Источник: Русский медицинский журнал, том 15, № 22, 2007 г.