Использование целекоксиба в ревматологии, кардиологии, неврологии и онкологии. Часть 1

А.Е. Каратеев, д.м.н., ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

Воспаление является неотъемлемой составляющей любого патологического процесса, развивающегося в организме человека. Патогенез важнейших заболеваний человека(прогрессирование атеросклероза, опухолевый рост, деструкция тканей сустава при хронической ревматологической патологии и др.) тесно связан с локальной и системной воспалительной реакцией, сопровождающейся выбросом биологически активных веществ, активацией иммунокомпетентных клеток и пролиферацией мезенхимальной ткани [1-5].

Поэтому подавление воспаления и тесно связанных с ним процессов клеточной пролиферации и неоангиогенеза может рассматриваться как важный элемент патогенетической терапии основных нозологических форм.

Наиболее доступным классом препаратов, обладающих системным противовоспалительным действием, являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Основное фармакологическое действие всех НПВП связано с блокадой фермента циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), активно синтезируемого в очагах повреждения клетками воспалительного ответа и ответственного за синтез простагландинов (ПГ), являющихся прямыми медиаторами воспаления и боли. НПВП нашли широкое применение в лечении болевого синдрома при самых различных заболеваниях и патологических состояниях. Важнейшее значение этот класс препаратов имеет для терапии ревматических заболеваний, при которых болевой синдром, связанный с хроническим воспалением, занимает центральное место в клинической картине и определяет основные страдания пациентов [2,6].

К сожалению, терапевтическое применение «традиционных» НПВП (неселективных ингибиторов ЦОГ-2) в качестве противовоспалительных средств, способных влиять на пролиферацию и неоангиогенез, ограничивается опасностью развития серьезных нежелательных эффектов. Основной проблемой, которая возникает при длительном использовании средних и высоких терапевтических доз любых неселективных НПВП (а именно при этом режиме можно достичь не только обезболивающего, но именно противовоспалительного эффекта) является риск осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, что связано с их специфическим негативным действием на защитный потенциал слизистой оболочки. Ревматологи, чей опыт широкого использования НПВП насчитывает более ста лет, научились приспосабливаться к этой неприятной особенности «традиционных» препаратов (философски принимая ее как неизбежное зло) [7]. Однако для врачей иных специальностей — прежде всего кардиологов и гастроэнтерологов, наличие существенного риска серьезных осложнений со стороны ЖКТ делает длительное использование «традиционных» НПВП при своей патологии неприемлемым.

Поэтому единственной группой НПВП, которые могут использоваться для длительной противовоспалительной терапии по неревматологическим показаниям, по сути дела, являются лишь высокоселективные ЦОГ-2 ингибиторы (т.н. «коксибы») — относительно новый класс препаратов, специально созданный для снижения риска серьезных ЖКТ-осложнений.

Единственным представителем «коксибов» на российском фармакологическом рынке является целекоксиб. Высокий уровень гастроинтестинальной безопасности этого препарата по сравнению с другими НПВП, используемыми в нашей стране, не вызывает сомнений. Он подтвержден практически во всех клинических ситуациях (в т.ч. у больных с очень высоким риском ЖКТ-осложнений), как данными рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), так и огромным мировым опытом длительного использования целекоксиба в реальной клинической практике [4,8].

В последнее время большое внимание медицинской общественности приковано к проблеме кардиоваскулярной безопасности НПВП. Толчком к широкому и весьма эмоциональному обсуждению этой проблемы в медицинской прессе (а также средствах массовой информации) дал печально известный «кризис коксибов», развившийся после изъятия с фармакологического рынка высокоселективного ЦОГ-2 ингибитора рофекоксиба из-за повышенного риска серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Это событие подтолкнуло определенную часть западных экспертов к поспешному пересмотру имеющихся эпидемиологических данных, касающихся частоты кардиоваскулярной патологии у больных, принимавших иные представители группы «коксибов», а затем и всех НПВП как класса.

Рассмотрение данного вопроса выходит за рамки настоящего обзора. Принципиально важно отметить, что ведущие российские эксперты заняли в этой ситуации взвешенную и спокойную позицию, основываясь в своих выводах на результатах наиболее крупных РКИ и последних эпидемиологических исследований. Эта позиция четко отражена в клинических рекомендациях по применению НПВП, совместно разработанных Ассоциацией ревматологов России, Научного общества гастроэнтерологов России и Обществом по изучению сердечной недостаточности [6]. Согласно проведенному анализу, значимый риск серьезных кардиова-скулярных осложнений отмечается лишь при длительном использовании высоких доз НПВП у больных, уже страдающих патологией сердечно-сосудистой системы. Использование высокоселективных ЦОГ-2 ингибиторов (единственным из которых в России является целекоксиб), представляется по сравнению с традиционными НПВП значительно более безопасным у больных артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью. Адекватная терапия сердечно-сосудистых заболеваний (прежде всего, проведение активной антитромботической терапии) снижает риск развития кардиоваскулярных катастроф на фоне приема целекоксиба до минимального уровня и делает возможным длительное применение этого препарата даже у больных с факторами риска подобных осложнений.

Таким образом, и с точки зрения гастроинтестинальной, и кардиологической безопасности целекоксиб представляется весьма удачным кандидатом в качестве средства для системной противовоспалительной терапии в самых различных отраслях медицины.

Целекоксиб в ревматологии: не только обезболивающее средство

Удивительно, но именно в ревматологической практике НПВП рассматриваются практически всегда только как чисто симптоматическое средство для купирования боли. Исследований, в которых оценивалось бы противовоспалительное действие НПВП, чрезвычайно мало, хотя именно подавлением системного воспаления может объясняться факт существенно большей эффективности этих препаратов при ревматических заболеваниях по сравнению с высокими дозами парацетамола и «мягкими» опиоидами [9-11]. Кроме того, НПВП представляют собой эффективное средство, влияющее на развитие ангиогенеза — ЦОГ-2-зависимого процесса, играющего весьма существенную роль в хронизации суставного воспаления [12].

Тем не менее имеются отдельные работы, показывающие «базисноподобное» влияние НПВП. Так, в последние годы были опубликованы данные двух экспериментальных исследований, показывающих возможность благоприятного влияния целекоксиба на прогрессирование таких распространенных ревматических заболеваний, как остеоартроз и анкилозирующий спондилоартрит.

Так, в оригинальной работе Alvarez-Soria M. и сотр. проводилась оценка противовоспалительного эффекта целекоксиба 200 мг и ацеклофенака 200 мг, в сравнении с плацебо, у 30 больных с тяжелым гонартрозом, ожидающих тотального эндопротезирования коленных суставов. После операции (а она проводилась через 3 месяца после начала приема исследуемых препаратов или плацебо) исследователи могли провести полный анализ состояния синовиальной жидкости и ткани удаленного сустава. Основное фармакологическое действие целекоксиба и напроксена было подтверждено — уровень простагландина Е2 составил 95±12, 103±41 и 269±115 нг/мл (p<0,05). Но целекоксиб в отличие от препарата сравнения и плацебо также достоверно снижал синтез противоспалительных цитокинов, играющих ключевую роль в развитии хронического воспаления при ОА — интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли — (p<0,05), и, кроме того, достоверно влиял на экспрессию генов ЦОГ-2 и ФНО, что, несомненно, должно определять благоприятное влияние этого препарата на прогрессирование заболевания [13].

Торможение деструкции суставного хряща при ОА у больных, получавших лечение целекоксибом, изучалось Mastbergen S. и сотр. (2006). Эта работа по своему плану близка исследованию Alvarez-Soria M., однако доза целекоксиба была выше (400 мг), а длительность наблюдения составила 4 недели. В качестве препаратов сравнения были выбраны напроксен 750 мг и индометацин 100 мг/сут. Предметом изучения была динамика концентрации протеогликанов суставного хряща. Оказалось, что их синтез на фоне приема целекоксиба был достоверно повышен (p<0,05), в то время как у пациентов, получавших индометацин и плацебо, их концентрация снижалась [14].

Рис. 1. Постоянный прием целекоксиба в течение 2-х лет замедляет прогрессирование поражения позвоночника у больных с болезнью Бехтерева [данные Wanders A., 2005: n=215]

Весьма важен опыт применения целекоксиба при воспалительном заболевании позвоночника — анкилозирующем спондилите (АС), при котором НПВП, по мнению ведущих экспертов, продолжают считаться препаратами первого ряда [15]. Именно при этом заболевании получены первые четкие доказательства, что целекоксиб может оказывать благоприятное действие, замедляя прогрессирование хронической патологии суставов и позвоночника. Wanders A. и сотр. (2005) провели исследование, результаты которого по праву могут считаться сенсационными. Согласно плану работы в течение 2-х лет 215 больных достоверным получали или целекоксиб в дозе 200-400 мг ежедневно, или НПВП в режиме «по требованию». Целью исследования было изучение рентгенологического прогрессирования в шейном и поясничном отделах позвоночника. При этом все рентгенограммы оценивались по условной балльной шкале «вслепую» двумя независимыми рентгенологами. Результаты исследования показали, что постоянный прием целекоксиба определенно замедляет развитие поражения позвоночника — ведь какое-либо рентгенологическое ухудшение (т.е. более 0 условных баллов) отмечалось у 45% больных в контрольной группе и лишь у 22% больных, получавших исследуемый препарат. В отношении значительного прогрессирования (3 и более условных баллов) сохранялась аналогичная пропорция — 22% в контрольной группе и в 2 раза реже (11%) у постоянно принимавших целекоксиб (рис. 1) [16].

Целекоксиб в кардиологии: польза, а не вред

Когда речь идет о значении НПВП для кардиологии, обычно подразумеваются лишь негативное влияние этих препаратов на состояние сердечно-сосудистой системы — за исключением низких доз ацетилсалициловой кислоты (АСК).

В то же время НПВП, как эффективный противовоспалительный агент, могут рассматриваться в качестве перспективного средства для влияния на развитие наиболее распространенного кардиологического заболевания — атеросклероза [17,18]. Согласно современной концепции патогенеза этого заболевания, в его прогрессировании важнейшую роль играет сосудистое воспаление, сопровождающееся активацией макрофагов, выбросом провоспалительных медиаторов, пролиферацией гладкомышечных клеток и др. [17,19,20]. Недаром повышение концентрации С-реактивного белка (СРБ) в настоящее время рассматривается, как весьма чувствительный маркер быстрого прогрессирования атеросклероза и высокого риска развития кардиоваскулярных катастроф [18,21]. Интересно, что эффективность статинов, широко используемых для лечения атеросклероза, многими исследователями связывается не только с гиполипидемическим действием, но и с их плейотропными свойствами (прежде всего противовоспалительным эффектом) [22].

Очевидно, что если прогрессирование атеросклероза является проявлением иммунного воспалительного процесса, в развитии которого ключевую роль играет ЦОГ-2-зависимый механизм синтеза провоспалительных медиаторов, то применение НПВП при этом заболевании может быть вполне оправдано. И, действительно, в настоящее время накоплен весомый теоретический и экспериментальный материал, подтверждающий это положение [17,23,24].

Однако теоретические посылки, свидетельствующие о возможном благоприятном влиянии противовоспалительной терапии на прогрессирование атеросклероза и состояние пораженных сосудов, должны быть подтверждены не только экспериментальными, но и клиническими данными. С этой целью был проведен ряд клинических исследований, в которых изучалось действие НПВП на маркеры воспаления и состояние сосудов у больных с коронарным атеросклерозом.

В 2003 г. Chenevard R. и сотр. в ходе двойного слепого РКИ провели изучение влияние кратковременного приема целекоксиба на функцию эндотелия у больных с тяжелой ИБС. Исследуемую группу составили 14 мужчин со стабильной стенокардией, развившейся вследствие атеросклеротического поражения нескольких (в среднем 2,6) коронарных сосудов, сопровождавшегося уменьшением просвета на 75% и более. Все больные получали антиагрегантные дозы АСК, а также статины.

В соответствие с целью работы половине больных был назначен целекоксиб 400 мг/сут. Через 2 недели терапии с помощью допплеровской ультрасонографии изучались эндотелий-зависимая (поток-зависимая) и эндотелий-независимая (индуцированная нитропрепаратом) вазодилатация плечевой артерии. Эффект целекоксиба был подтвержден, поскольку у принимавших этот препарат пациентов, в отличие от группы плацебо, отмечалось четкое усиление эндотелий-зависимой дилатации, составившей 3,3±0,4 vs 2,0±2,0% соответственно (р=0,026), при этом достоверного воздействия на иной тип вазодилатации не определялось. Взаимосвязь полученного эффекта и противовоспалительного действия подтвердилась достоверной положительной динамикой концентрации вч-СРБ в лечебной группе, составившей 1,3±0,4 мг/л, по сравнению с 1,8±0,5 мг/л на плацебо (р=0,019) [25].

Подобный эффект ЦОГ-2 ингибиторов на уровень вч-СРБ у кардиологических пациентов был показан Bogaty P. и сотр. (2004) для рофекоксиба. Исследуемую группу в этом 6-месячном РКИ составили 35 больных ИБС, получавших антиагрегантные дозы АСК, у которых в анамнезе отмечалось не менее 2-х эпизодов острых коронарных нарушений. В конце периода наблюдения у больных, получавших 25 мг рофекоксиба, отмечалось значимое снижение вч-СРБ (с 3,45 до 1,41 мг/л), в то время как на плацебо его уровень повысился (с 3,16 до 4,22 мг/л) [26].

Несомненно, что работы Chenevard R. и Bogaty P. могут считаться достаточным обоснованием целесообразности использования целекоксиба в реальной кардиологической практике, и первая область приложения терапевтических возможностей этого препарата уже определена.

Среди широкого спектра медикаментозных и немедикаментозных способов терапии ишемической болезни сердца (ИБС), используемых в современной кардиологии, особое место занимает эндоскопическая коронарная ангиопластика. Это радикальное вмешательство включает проведение баллонной дилатации суженного (вследствие атеросклеротического поражения) участка коронарной артерии с последующей установкой стента, восстанавливающего проходимость сосуда. Техника данной операции хорошо отработана, а непосредственный клинический эффект и благоприятное влияние на прогноз заболевания позволяют считать коронарную ангиопластику методом выбора при лечении ИБС.

К сожалению, у некоторой части больных проведение ангиопластики может осложниться развитием интраоперационного инфаркта миокарда. Это осложнение обычно возникает у пациентов с тяжелым и множественным поражением сосудов и связано с тромбозом в нестентированных участках коронарных артерий. Развитие данной патологии определяется не только острой ишемией, но и выбросом провоспалительных медиаторов вследствие операционной травмы пораженной атеросклерозом стенки сосуда, что подтверждается значительным повышением уровня вч-СРБ [27].

С учетом большой роли сосудистого воспаления в патогенезе данного осложнения Pelliccia F. и сотр. (2006) высказали смелую идею, что в качестве эффективной профилактической меры будет целесообразно назначение курсовой противовоспалительной терапии незадолго до эндоваскулярного вмешательства.

Дизайн двойного слепого контролируемого исследования, которое было проведено авторами для подтверждения своей гипотезы, предполагал назначение противовоспалительного агента (в роли которого выступил целекоксиб в дозе 400 мг) за 7 дней до коронарной ангиопластики. Исследуемую группу составили 50 больных со стабильной стенокардией напряжения. Полученные результаты вполне оправдали надежды исследователей; у больных в лечебной группе после эндоваскулярного вмешательства достоверно реже отмечалось значимое повышение маркеров повреждения миокарда (МФ-КФК, тропонин I, миоглобин) по сравнению с группой плацебо: 12 и 35%, 20 и 48% и 22 и 51%, для каждого показателя соответственно (р<0,001). Пиковый уровень МФ-КФК составил 2,9±0,18 и 7,5±0,18 нг/мл. Самое важное, что выраженные лабораторные и клинические изменения, которые можно было трактовать как интра- или послеоперационный инфаркт миокарда, отмечались лишь у 5% больных, получавших целекоксиб, в то время как на плацебо у 18% (р=0,025) [28].

Имеется другая проблема, связанная с проведением коронарной ангиопластики. Даже при использовании современных стентов с покрытием из антипролиферативных препаратов, у некоторой части больных в послеоперационном периоде возникает рестеноз стентированного сосуда. Патогенез этого тяжелого осложнения отличен от механизма формирования атеросклеротической бляшки и не связан с дислипидемическими и коагуляционными нарушениями, а определяется иммунным воспалением, развивающимся в интиме коронарной артерии, как ответ на операционную травму, с активной миграцией макрофагов, лимфоцитов и пролиферацией гладкомышечных клеток. Имеется корреляция между повышением уровня маркеров воспаления, таких как вч-СРБ, непосредственно после установки стента, и риском развития рестеноза [27]. К сожалению, стандартная терапия ИБС — длительное применение статинов, антикоагулянтов и антитромбоцитарных средств не предотвращает полностью возможность развития данного осложнения. Возможно, что более правильный и патогенетически обоснованный подход к профилактике коронарного рестеноза связан с подавлением неоинти-мальной пролиферации путем назначения препаратов, обладающих системной противовоспалительной и анти-пролиферативной активностью. Так, с этой целью предпринимались попытки использовать системное назначение ГК [29]. Но более рациональным в этой ситуации может быть использование селективных ингибиторов ЦОГ-2.

Этот подход был реализован в сенсационном клиническом исследовании, проведенном в Корее (COREA-TAXUS) (рис. 2). Исследуемую группу составили 274 больных в возрасте от 53 до 73 лет (66% мужчин), которым было показано проведение коронарной ангиопластики в связи с наличием ИБС, сопровождающейся стабильной или нестабильной стенокардией. Больные имели серьезную сопутствующую патологию: так, более 30% страдали сахарным диабетом, более 60% имели артериальную гипертензию и получали соответствующую антигипертензивную терапию. После ангиопластики и установки стента все больные получали комплексную антитромбоцитарную терапию (АСК 100 мг/сут. + клопидогрел 75 мг/сут.), около 70% получали статины. В соответствии с целью исследования, 136 больным непосредственно после ангиопластики был рандомизировано назначен целекоксиб 400 мг/сут. (основная группа). 138 больных, не получавших целекоксиба, составили соответствующую по основным демографическим и клиническим показателям контрольную группу. Основной «конечной точкой» исследования являлся ангиографический контроль просвета стентированного сосуда через 6 месяцев после проведения ангиопластики.

Оказалось, что у больных основной группы среднее сужение просвета составило 0,49±0,47 мм, в то время как в контрольной группе — 0,75±0,6 мм (р<0,001). Однако самое важное, что потребность в реваскуляризации (сужение просвета на 50% и более, с или без появления клиники стенокардии) в основной группе возникла в 3 раза реже, чем контрольной — у 7 и 21 больного соответственно. За период наблюдения у 1 больного, принимавшего целекоксиб, развился нефатальный инфаркт миокарда и 1 больной в контрольной группе умер (внезапная коронарная смерть). При этом, несмотря на высокую дозу и длительный прием целекоксиба, а также сопутствующее назначение АСК и клопидогрела, в основной группе отмечались лишь 3 эпизода осложнений со стороны ЖКТ (дискомфорт) и почек (транзиторное нарушение функции), купировавшиеся после кратковременной отмены препарата [30].

В свете публикации результатов хорошо организованного и длительного исследования COREA-TAXUS, представляется важным обсудить весьма спорные выводы, полученные при изучении эффективности и безопасности другого высокоселективного ЦОГ-2 ингибитора — вальдекоксиба, назначаемого после «открытого» кардиохирургического вмешательства (аорто-коронарного шунтирования, АКШ). Результаты этого масштабного двойного слепого РКИ, проведенного в США и Великобритании и включавшего 1671 больного, послужили причиной ограничения использования всего класса НПВП после кардиохирургических операций контролирующими органами США и Евросоюза.

Согласно плану исследования, больные в течение 10 дней после АКШ получали вальдекоксиб по двум схемам: или в/в (парекоксиб 40 мг однократно и затем по 20 мг 2 раза в сутки) в течение 3-х дней, а потом до 10 дней перорально по 20 мг 2 раза в сутки, или перорально в течение 10 дней по 20 мг 2 раза в сутки. Контроль составили больные, получавшие плацебо. Хотя клинический эффект вальдекоксиба не вызывал сомнения (было достигнуто достоверное снижение необходимого для послеоперационного обезболивания количества опиоидных анальгетиков), отмечалось повышение частоты серьезных нежелательных эффектов, прежде всего со стороны сердечно-сосудистой системы. Так, число эпизодов инфаркта миокарда, остановки сердца и внезапной коронарной смерти, инсультов, эпизодов острой ишемии миокарда, ТЭЛА и тромбозов глубоких вен при использовании вальдекоксиба (суммарно обе схемы), составило 17 (1,6%), плацебо — 4 (0,5%). Следует отметить, что статистически значимое повышение числа подобных осложнений по сравнению с плацебо (р=0,03) отмечалось лишь у больных, получавших парекоксиб + вальдекоксиб (2,0%), но не при пероральном приеме вальдекоксиба (1,1%) [31].

С нашей точки зрения, результаты этого исследования говорят не об опасности применения коксибов после кардиохирургических операций, как терапевтического класса в целом, а о проблемах, связанных с использованием конкретной парентеральной формы определенного препарата непосредственно после объемного открытого хирургического вмешательства. Эти данные не могут служить поводом для прекращения дальнейшего изучения целесообразности применения селективных ЦОГ-2 ингибиторов (в частности, целекоксиба) в кардиологической практике. Кстати, более позднее исследование эффективности и безопасности парекоксиба в комбинации с вальдекоксибом для послеоперационного обезболивания при некардиологических хирургических вмешательствах, проведенное в ходе масштабного РКИ (n=1061), не показало какого-либо повышения риска осложнений — как в целом, так и со стороны сердечно-сосудистой системы (по 1% в лечебной группе и среди получавших плацебо) [32].

Целекоксиб в неврологии: надежды пока не оправдались

Идея использования высоких доз целекоксиба для профилактики и лечения хронических нейродистрофи-ческих заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз (БАС), имеет серьезное теоретическое обоснование. Перинейрональное воспаление с выбросом провоспалительных медиаторов, активацией и пролиферацией клеток микроглии, играющее важнейшую роль в патогенезе разрушения нервных волокон и самих нейронов (так же, как и формирование отложений β-амилоида при болезни Альцгеймера), относится к числу ЦОГ-2-зависимых патологических процессов [33-35]. Эта концепция подтверждается данными эпидемиологических исследований, таких как Cache County Study, показавших снижение риска развития болезни Альцгеймера у больных, длительно принимающих НПВП [36].

Исходя из этого применение селективных ЦОГ-2 ингибиторов при этих заболеваниях представлялось весьма перспективным [37,38]. К сожалению, результаты клинических исследований обернулись серьезным разочарованием.

С целью изучения эффективности целекоксиба для предотвращения болезни Альцгеймера в США было проведено масштабное двойное слепое РКИ ADAPT, в котором участвовали 6 клиник, занимающихся проблемой старческой деменции. Исследуемую группу составляли 2158 добровольцев в возрасте 70 лет и старше, имевших семейный анамнез по этому заболеванию, у которых на момент рандомизации не отмечалось явных клинических признаков нарушения когнитивных функций. В течение 3-х лет участники исследования получали целекоксиб 400 мг/сут., напроксен 440 мг/сут. или плацебо. К сожалению, результаты исследования не показали эффективности исследуемых препаратов — более того, частота развития деменции оказалась несколько меньше у больных, получавших плацебо (ОР 1,99; 0,8-4,97 для целекоксиба и 2,35; 0,95-5,77 для напроксена, различие статистически незначимо). В то же время сами исследователи указывают, что не слишком удачный дизайн исследования мог оказать существенное влияние на его результаты. Так, из-за недостатков в формировании критериев включения среди исследуемых лиц оказалось 7 больных с клинически выраженной формой болезни Альцгеймера и 46 больных с умеренно выраженными когнитивными нарушениями, что было выявлено в первые 6 месяцев от начала работы [39].

Однако почти одновременно с публикацией данных ADAPT медицинской общественности были представлены данные европейского исследования [Soininen H., 2006], посвященного оценке влияния целекоксиба на прогрессирование уже развившейся болезни Альцгеймера. Они были однозначны: в сравнении с плацебо целекоксиб в дозе 400 мг/сут. в течение 52 недель наблюдения не оказал значимого влияния на основные клинические проявления этого заболевания (правда, превосходно переносился и не вызвал повышения частоты серьезных нежелательных эффектов) [40].

Безуспешным оказалось применение целекоксиба и у больных с БАС. В ходе 12-месячного двойного слепого РКИ, проведенного в США, 300 больных с этим заболеванием получали целекоксиб 800 мг/сут. (n=200) или плацебо (n=100). Оценка результатов исследования не показала значимого различия между основной и контрольной группами по таким показателям, как замедление снижение мышечной силы, уменьшения спастического напряжения мышц и повышение физической активности больных. В то же время между двумя группами не было различий и по частоте побочных эффектов [41].

Рис. 2. Частота развития рестеноза коронарных артерий через 6 месяцев после эндоскопической коронаропластики у больных ИБС [данные COREA-TAXUS]

Прием плацебо (n=138)

Прием целекоксиба 400 мг (n=136)

Несмотря на эти неудачи, целекоксиб продолжает рассматриваться как перспективное средство для лечения неврологической патологии, связанной с развитием хронического нейронального воспаления. В частности, получены интересные лабораторные данные, касающиеся благоприятного влияния этого препарата при аутоиммунном неврите [42]. Однако, вероятно, наибольший интерес представляет такая область приложения противовоспалительного действия целекоксиба, как профилактика и лечения диабетической полинейропатии.

Так, в работе Kellogg A. изучалось состояние ряда показателей, характеризующих патологию нервных волокон — моторную активность, сенсорную чувствительность, плотность эпидермальных нервных волокон и др., при экспериментальном сахарном диабете в линии мышей, дефектных по гену ЦОГ-2 (ЦОГ-2(-/-)). Контроль составляли обычные «дикие» мыши (ЦОГ-2(+/+). Оказалось, что признаки диабетической нейропатии у мышей ЦОГ-2(-/-) в отличие от обычных мышей не развивались, что четко ассоциировалось с отсутствием значимого повышения медиаторов воспаления (прежде всего ПГ). Самое интересное, что при введении «диким» мышам (ЦОГ-2(+/+)) целекоксиба, нейрональная патология не развилась (словно у мышей не было ЦОГ-2!) [43]. Эти данные убедительно доказывают, что развитие диабетической полинейропатии относится к числу ЦОГ-2-зависимых патологических процессов, и поэтому терапевтическое использование целекоксиба у больных с этой патологией представляется вполне целесообразным и требующим дальнейшего изучения в ходе соответствующих клинических исследований.