Как избежать развития кардиоваскулярных осложнений при лечении боли? Часть 1

А.Е. Каратеев, Е.Л. Насонов, ГУ Институт ревматологии РАМН

Серьезные осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы — к сожалению, нередкая и весьма опасная патология, возникающая у больных, получающих активную анальгетическую терапию. Эта проблема вызывает значительный интерес, который связан прежде всего со знаменитым «кризисом коксибов» и активно обсуждаемой в медицинской прессе темой: вероятного класс-специфического риска кардиоваскулярных катастроф при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).

В последние годы в медицинской литературе появились многие публикации, содержащие эмоциональные высказывания о «чрезмерной цене» применения НПВП для лечения боли [1]. Их логика достаточно проста — применение НПВП не всегда позволяет полностью купировать боль и является симптоматической терапией, направленной на улучшение качества жизни больного, но не решающей проблему прогрессирования основного заболевания. Однако при этом использование НПВП может ассоциироваться с риском развития угрожающих жизни осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы [1-3].

Это достаточно сложная проблема, требующая тщательного рассмотрения. Для того чтобы разобраться в ней, необходимо определиться по принципиальным вопросам, касающимся анальгетической терапии: является ли боль жизнеугрожающим состоянием, насколько велик риск развития кардиоваскулярных осложнений при использовании обезболивающих препаратов и существуют ли подходы для эффективного снижения этого риска.

Боль, даже очень выраженная, не может стать причиной гибели исходно здорового человека, если она не связана с тяжелым повреждением организма или угрожающим жизни заболеванием. Представление о наличии некоего «болевого шока», который может привести к летальному исходу, осталось в далеком прошлом. На популяционном уровне наличие хронической боли четко ассоциируется с большим риском гибели пациентов, но это прежде всего связано с тем, что хроническая боль является своеобразным маркером тяжелых патологических состояний. Данное положение хорошо иллюстрирует работа британских исследователей (G. Macfarlane, 2001), оценивших зависимость риска гибели пациентов от наличия хронических распространенных (n=1005) или региональных болей (n=1005). По сравнению с контролем (2388 лиц, не испытывающих боль) в исследуемых группах отмечалось существенное нарастание риска летального исхода — ОР 1,31 и 1,21 соответственно. Однако практически все случаи гибели больных были связаны со злокачественными новообразованиями, и значительно меньше с такими причинами, как случайность, суицид или насилие [4].

Ситуация меняется коренным образом, когда выраженную боль испытывают пациенты с тяжелой органной патологий. Эта проблема хорошо известна реаниматологам, давно определившим зависимость между неэффективным купированием боли после перенесенных операций или серьезных травм и прогрессированием дыхательной и сердечной недостаточности. Развитие этих угрожающих осложнений тесно связано с системной реакцией организма на боль, проявляющейся активацией симпатико-адреналовой системы, одышкой, снижением легочной экскурсии, прокоагулянтными сдвигами в свертывающей системе крови, подавлением перистальтики кишечника (вплоть до динамического пареза) и др. В подобных случаях боль выступает в роли независимого фактора, значительно повышающего риск летального исхода [5,6].

В этом плане интересна работа P. Fishman и соавт. (2006 г.), показавших взаимосвязь между травмами и тяжелыми кардиоваскулярными осложнениями у больных с предполагаемым острым коронарным синдромом. Исследование было основано на ретроспективном сопоставлении исходов у 357 больных, поступавших в отделение интенсивной терапии с сочетанием травмы и вероятной ишемией миокарда, и 1235 больных с вероятной ишемией миокарда без травм. В основной группе частота гибели пациентов из-за сердечно-сосудистых причин или развития нефатального инфаркта миокарда (ИМ) в течение 30 дней наблюдения оказалась достоверно выше, чем в контроле: 6,2% и 3,6% (ОШ 1.74) [7].

Подобная ситуация возникает и в терапевтической практике, когда выраженная боль (даже прямо не связанная с угрожающим жизни патологическим состоянием) возникает у больных с серьезной патологией сердечно-сосудистой системы. Одним из немногих исследований, подтверждающих это положение, является работа K. Zhu и соавт. (2007 г.). В течение 5 лет авторы наблюдали за 1484 пожилыми женщинами (старше 70 лет), страдающими от боли в низу спины, среди которых 21,7% исходно и 26,9% в конце периода наблюдения испытывали эти боли ежедневно. В подгруппе женщин, испытывающих боли не менее 1 раза в день, риск гибели от кардиоваскулярных осложнений оказался существенно выше: ОР 2,13 (1,35-3,34) [8].

Эти данные имеют принципиальное значение, поскольку многие больные пожилого возраста, испытывающие хроническую боль, имеют сопутствующую патологию сердечно-сосудистой системы. Так, анализ коморбидных заболеваний у 15 тыс. больных 65 лет и старше (жители США), страдающих остеоартрозом (ОА), показал, что 80% из них имеют артериальную гипертензию (АГ), 31,3% — сахарный диабет (СД), 38% — признаки сердечной недостаточности (СН), 16,9% — ишемическую болезнь сердца (ИБС), а 17,3% — цереброваскулярные нарушения [9].

Анальгетическая терапия и кардиоваскулярные осложнения: значение проблемы

Прием НПВП в некоторых случаях может сопровождаться такими осложнениями, как дестабилизация АГ и прогрессирование СН и повышение риска развития кардиоваскулярных катастроф [10]. Необходимо отметить, что в отношении АГ речь прежде всего идет именно о дестабилизации, но не о развитии патологии. Данное положение прекрасно иллюстрирует масштабное исследование D. Solomon (2004 г.). В этой работе оценивали частоту развития АГ в когорте из 17 тыс. поликлинических пациентов пожилого возраста, не имевших ранее этой патологии. Частота АГ составила 22% у лиц, не принимавших НПВП, 21% у принимавших целекоксиб, 23% у получавших неселективные НПВП (н-НПВП) и 27% у принимавших рофекоксиб [11].

Следует отметить, что в ходе ряда популяционных исследований, в частности масштабного NHS (Nurses Health Study II), основанного на изучении здоровья когорты более 80 тыс. жительниц США, была определена четкая зависимость между приемом НПВП и развитием АГ. Однако эти исследования позволили выявить аналогичную взаимосвязь и с использованием парацетамола. Этот факт позволяет предположить, что в данной ситуации прием НПВП (как и парацетамола) выступает не как самостоятельный причинный фактор АГ, а как маркер наличия хронической боли и вызвавших ее заболеваний, способных оказать негативное влияние на артериальное давление (АД) [12, 13].

Низкая частота развития АГ на фоне приема НПВП была продемонстрирована в известном РКИ CLASS. Существенная часть из 8000 включенных в исследование больных имели повышенный риск кардиоваскулярных осложнений, их средний возраст составлял 60 лет (более 30% были старше 65 лет), 15% больных курили и 20% принимали низкие дозы аспирина в связи с наличием ИБС или других патологических состояний, сопровождающихся повышением вероятности сосудистых тромбозов. Несмотря на это, на фоне 6-месячного приема высоких доз НПВП (целекоксиб 800 мг/сут) или препаратов сравнения (диклофенак 150 мг, ибупрофен 3200 мг), АГ развилась лишь у 1,7% и 2,3% больных [14].

Близкие данные были получены в наиболее крупном исследовании безопасности целекоксиба SUC-CESS-1. В течение 12 нед этот препарат в дозе 400 мг/сут принимали 8800 больных ОА, контрольную группу составили 4394 больных ОА, получавших диклофенак 100 мг/сут или напроксен 1000 мг/сут. Средний возраст больных составил 62 года (более 12% в каждой группе были старше 75 лет), около 38% имели АГ, а 8% страдали СД типа II. Несмотря на столь выраженный коморбидный фон, дестабилизация АГ отмечена лишь у 5,2% и 6,1% больных, а СН — у 4 и 9 пациентов соответственно [15].

В открытом 4-недельном российском РКИ, в котором изучали эффективность высоких и среднетерапевтических доз нимесулида и диклофенака при раннем ревматоидном артрите (n=268), АГ также отмечалась лишь у единичных больных. Хотя более 20% пациентов исходно имели заболевания сердечно-сосудистой системы, а более чем у 5% на момент включения была выявлена неконтролируемая АГ, значимое повышение АД зарегистрировано лишь у 5,6% получавших нимесулид по 400 мг, 2,6% — нимесулид по 200 мг, 9,7% — диклофенак по 200 мг и 7,3% — диклофенак по 100 мг/сут (p>0,05) [16].

Тем не менее у страдавших АГ больных необходимость приема НПВП в течение длительного времени может стать серьезной проблемой. Негативное действие НПВП на АД в основном определяется снижением синтеза простагландина Е2 и простациклина, играющих важную роль в регуляции почечного кровотока. Сужение артериол и снижение клубочковой фильтрации приводит к активации ренинангиотензиновой системы, усилению реабсорбции натрия и задержке жидкости [10,17,18]. По данным P. Minuz и соавт. (1995 г.), 3-дневный прием 1200 мг ибупрофена у больных с выраженной (но контролируемой лекарственной терапией) АГ приводит к повышению систолического и диастолического АД (САД и ДАД). Повышение АД четко ассоциировалось с подавлением синтеза простагландинов, но не сопровождалось повышением общего сосудистого сопротивления (по данным допплеровского исследования сосудов верхних конечностей) [19].

НПВП могут существенно снижать действие антигипертензивных препаратов, эффективность которых связана с влиянием на функцию почек (диуретики), сердечный выброс (р-блокаторы) и особенно ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) [10,17,18]. Так, в работе R. Fogari и соавт. оценено влияние 2-недельного приема индометацина 150 мг/сут на эффективность контроля АД у 128 больных АГ с использованием ИАПФ лизиноприла и антагониста ангиотензиновых рецепторов валсартана. В конце наблюдения в среднем отмечали достоверное повышение ДАД (исходно бывшего ниже 90 мм рт. ст.) на фоне приема обоих антигипертензивных препаратов, более существенное у больных, получавших ИАПФ — 5,45±3,22 и 2,12±1,87 мм рт. ст. соответственно [20].

Не вызывает сомнения, что применение НПВП может ассоциироваться с повышением риска развития кардиоваскулярных катастроф. Однако, по мнению многих ведущих российских и зарубежных экспертов, этот риск относительно небольшой и касается ситуаций, когда НПВП используются длительно и в высоких дозах [10]. Ряд метаанализов, например, работа P. Scott и соавт. (2007 г.), показали, что суммарное повышение риска кардиоваскулярных катастроф при длительном применении НПВП составляет 10-12%. Это во много раз меньше, чем повышение риска, связанное с такими факторами, как дислипидемия, курение, избыточная масса тела или малоподвижный образ жизни [21].

Однако у больных, переживших кардиоваскулярные катастрофы, прием НПВП без соответствующей профилактики может быть связан с серьезным риском. Доказательством этого стало популяционное исследование G. Gislason и соавт., проведенное в Дании [22]. Исследуемую группу составили 58 433 больных, перенесших ИМ, из которых 16 573 впоследствии умерли вследствие повторного ИМ или других кардиологических осложнений. Около половины из них принимали НПВП. Оказалось, что прием этих препаратов достаточно четко ассоциировался с риском гибели пациентов — так, на фоне рофекоксиба ОР составил 2,8 (2,41-3,25), целекоксиба — 2,57 (2,15-3,08), диклофенака — 2,4 (2,09-2,8), ибупрофена 1,5 (1,36-1,67), иных НПВП — 1,29 (1,16-1,43) [22].

Необходимо отметить, что подобные исследования по типу случай-контроль показывают наличие ассоциации фактора и явления, но не их причинно-следственную взаимосвязь. Естественно предположить, что перенесшие ИМ больные, нуждающиеся в продолжении приема НПВП, имели выраженную боль и хронические заболевания, которые сами по себе повышают риск кардиологических осложнений, такие как ревматоидный артрит (РА) или декомпенсированная онкологическая патология [23,24]. Кроме того, целекоксиб, рофекоксиб и диклофенак относятся в Западной Европе к числу препаратов, которые отпускают строго по рецептам и обычно используют в более серьезной клинической ситуации, чем ибупрофен. Тем не менее работа G. Gislason привлекает серьезное внимание к необходимости тщательного контроля и адекватной профилактики у больных с высоким риском кардиоваскулярных осложнений, требующих приема НПВП.

Вероятно, НПВП сами по себе могут способствовать развитию СН, однако риск этот относительно ниже. Однако при уже существующей и некомпенсированной адекватной терапии СН прием определенных препаратов из этой группы может быть достаточно опасным и приводить к серьезной дестабилизации. Это продемонстрировано в исследовании C. Huerta и соавт., в котором оценивали зависимость между первичной госпитализацией по поводу СН и приемом НПВП (1396 эпизодов, 5000 контроль). Использование этих препаратов незначительно повышало риск развития СН у больных, если она не была ранее диагностирована — ОР 1,3 (1,1-1,6), и очень существенно при уже имеющейся СН — ОР 8,6 (5,9-13,8) [25].

Не все НПВП одинаково повышают риск СН. Данные ряда исследований свидетельствуют о том, что целекоксиб практически не влияет на развитие этого осложнения. Так, в метаанализе M. Mamdani и сотр. оценивали взаимосвязь между приемом рофекоксиба (n=14,583), целекоксиба (n=18,908), н-НПВП (n=5,391) и СН. Рофекоксиб и н-НПВП отчетливо повышали риск развития СН — ОР 1,8 и 1,4, но не целекоксиб — ОР 1,0 [26]. Эти результаты подтверждают данные популяционного исследования M. Hudson, в котором основную группу составили 8512 больных старше 65 лет с установленным диагнозом СН, и 34 048 — контроль. Авторами было показано, что на развитие СН достоверно влиял прием рофекоксиба (ОР 1,58) и индометацина (ОР 2,04), но не целекоксиба, напроксена, диклофенака и ибупрофена [27].

Кардиоваскулярные осложнения характерны не только для НПВП. Весьма популярный и эффективный антидепрессант амитриптилин, широко используемый для лечения нейропатической боли, даже в низких дозах способен вызывать аритмии и дестабилизировать АД (в частности, вызывать ортостатическую гипотензию). Риск развития подобных осложнений существенно выше у больных пожилого возраста и страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями [28,29].

Так, J. Swenson и соавт. провели метаанализ данных клинического использования разных антидепрессантов, в ходе которого показали, что трициклические антидепрессанты более чем в 2 раза чаще вызывают нефатальные осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, чем селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) [30]. СИОЗС, широко используемые для лечения депрессии и в качестве компонента терапии хронической боли, не только не повышали риск развития ИМ и смерти от кардиологических причин, но и снижали риск развития этих осложнений. Это было подтверждено, например, в популяционном исследовании T. Monster (2004 г.), проведенном в Дании и включавшем анализ 8887 эпизодов ИМ (88 862 контроль). Было установлено, что прием СИОЗС сопровождался меньшим риском этого осложнения: ОР составил 0,85 [31].

Существенное негативное влияние на АД, развитие ИБС и прогрессирование СН могут оказывать глюкокортикоиды (ГК). Это связано с минералокортикоидной активностью ГК, способностью сенсибилизировать норадреналиновые рецепторы и оказывать существенное влияние на системный метаболизм жиров и углеводов [32]. Использование ГК широко практикуется для локальной или системной противовоспалительной терапии у больных с воспалительным поражением суставов или дорсопатиями. Локальное введение ГК в виде околосуставных или внутрисуставных инъекций позволяет получить быстрый симптоматический эффект, который обычно сохраняется не более 3-4 нед [33]. При дорсопатиях ГК используют для локального введения в область дугоотростчатых суставов или инфильтрации — в комбинации с местными анестетиками области болезненных и триггерных точек (так называемые блокады) [34]. Хотя эффективность системного применения ГК при острой боли в низу спины четко не определена, достаточно часто российские врачи назначают в этой ситуации комбинированный препарат для парентерального применения, содержащий НПВП (фенилбутазон и салицилат) и ГК (дексаметазон). Однако даже кратковременное применение ГК у больных с некомпенсированной АГ может вызывать существенное повышение АД, которое резко увеличивает риск развития ИМ и инсульта.

V. Panoulas и соавт. (2008 г.) провели исследование влияние ГК на развитие АГ у 400 больных РА. Оказалось, что у больных, принимавших ГК в средних дозах (эквивалентных 7,5 мг преднизолона), АГ отмечалась достоверно чаще, чем у принимавших эти препараты в меньших дозах и нерегулярно, и существенно меньше, чем у тех, кто не принимал их совсем: 84,7%, 70,7% и 67,3% соответственно (p=0,028). После учета традиционных кардиоваскулярных факторов риска и влияния особенностей течения РА, относительный риск развития АГ на фоне приема средних доз ГК составил 3,64 (1,36-9,77) [35].

В 2004 г. были опубликованы результаты двух крупных популяционных исследований по типу случай-контроль, в которых оценивалась связь между развитием и дестабилизацией сердечно-сосудистых заболеваний при использовании ГК. Так, по данным работы P. Soverein и соавт., в которой исследуемую группу составили 50 656 больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (контроль 1:1), прием ГК несколько увеличивал риск ИБС (ОР 1,2: 1,11-1,29) и существенно повышал риск развития СН (ОР 2,66:2,46-2,87) [36].

Большой интерес представляет исследование L. Wei и соавт., оценивавших риск госпитализаций по поводу сердечно-сосудистой патологии в зависимости от приема разных лекарственных форм и разных режимов использования ГК (68 781 случай, 82 202 — контроль). У больных, принимавших длительно относительно большие дозы ГК, закономерно была выявлена значительно более высокая частота кардиоваскулярных осложнений, чем в контроле: 76,5 и 17,0 на 1000 пациентолет соответственно. Однако неожиданным оказалось повышение риска госпитализаций по поводу этой патологии среди больных, использовавших локальные формы ГК (!) и получавших ГК кратковременно парентерально, ректально или перорально в низких дозах — 22,1 и 27,2 эпизода на 1000 пациентолет [37].

Факторы риска кардиоваскулярных осложнений

Аналогично гастроинтестинальным осложнениям вероятность развития серьезных нежелательных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы была существенно выше у больных, имевших кардиоваскулярные факторы риска (наличие диагностированных кардиологических заболеваний, избыточная масса тела, курение, нарушения липидного обмена, сахарный диабет, тромбозы периферических сосудов), а также АГ [10,38].

Значение этих факторов хорошо демонстрирует метаанализ W. White и соавт. (2006), посвященный оценке относительного риска сердечнососудистых осложнений по данным РКИ, в которых безопасность целекоксиба сравнивали с таковой традиционных НПВП (суммарно 19 773 и 13 990 больных соответственно). Общая частота подобных осложнений составила 0,96 и 1,12 пациенто-лет. У больных без АГ осложнения отмечены с частотой 0,75 и 0,84, а при наличии АГ в 2 раза чаще — 1,56 и 1,78, при отсутствии кардиоваскулярных факторов риска — 0,53 и 0,7, при наличии 1 фактора риска — 1,27 и 3,1, двух и более — 2,54 и 2,9 пациенто-лет соответственно [39].

Близкие результаты были получены в работе W. Huang и соавт. с участием 9602 поликлинических пациентов, не менее 180 дней принимавших целекоксиб, мелоксикам или рофекоксиб. Частота ИМ, нестабильной стенокардии, инсульта и транзиторной ишемии миокарда составила у лиц, не имевших диагностированных кардиологических заболеваний, 1,1, 0,6, 2 и 0,6%, и была более чем в 5 раз выше среди имевших данную патологию в анамнезе — 5,0, 4,8, 6 и 5,8% соответственно [40].

Имеются данные, что риск развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы повышается при использовании высоких (максимально допустимых терапевтических) доз НПВП в течение длительного времени. Именно при таком режиме назначения был выявлен повышенный риск кардиоваскулярных осложнений для рофекоксиба и других представителей семейства коксибов [10,41].

Нет четких данных, насколько комбинированный прием НПВП и ГК может увеличивать риск развития кардиоваскулярных осложнений, однако логично предположить, что в этом случае следует ожидать негативной суммации нежелательных эффектов этих препаратов в отношении сердечно-сосудистой системы.

Профилактика кардиоваскулярных осложнений

К сожалению, подходы к снижению кардиоваскулярных лекарственных осложнений разработаны недостаточно. Обычно они ограничиваются рекомендациями с осторожностью использовать те или иные препараты (в частности, НПВП) или не использовать их при наличии кардиоваскулярных факторов риска [38]. Однако применение более безопасных анальгетических препаратов и своевременная коррекция терапии коморбидных заболеваний сердца и сосудов позволяют существенно снизить риск развития опасных нежелательных эффектов [10].

Перед назначением обезболивающих препаратов необходимо выяснить у больного, страдает ли он хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. При этом следует учитывать, что существенная часть людей, имеющих АГ (особенно относительно молодого возраста), не знают об этом и никогда не обследовались. По данным И.Е. Чазовой, более 40% жителей России имеют повышенное АД, но при этом 37,1% женщин и 58,0% мужчин не догадываются о наличии у них патологии сердечно-сосудистой системы. Удивительно, но среди женщин и мужчин с диагностированной АГ получают регулярное лечение лишь 21,6% и 45,7% (!) [43]. По этой причине проведение минимального обследования, включающего расспрос (наличие жалоб на боли в сердце, отеки, одышку, ощущение перебоев в области сердца), измерение АД, определение частоты пульса и сердечного ритма, несомненно, должны являться обязательными компонентами оценки состояния больного перед назначением обезболивающих препаратов.

Важнейшим фактором, влияющим на снижение частоты кардиологических осложнений, является эффективное и патогенетическое лечение хронической боли, что особенно важно при хронических воспалительных заболеваниях суставов и позвоночника. Это положение было подтверждено данными S. Bernatsky и соавт. (2005 г.), которые показали положительное влияние активной терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) на развитие СН у больных РА.

Исследуемую группу составили 41 885 больных РА, среди которых СН была выявлена у 520 (10,1/1000 пациентолет). Активная терапия БПВП с использованием ингибиторов фактора некроза опухоли-а ассоциировалась с 2-кратным снижением риска развития СН (ОР 0,5), несколько меньший эффект давала монотерапия метотрексатом (ОР 0,8) [44].

Среди НПВП препаратом выбора для лечения боли при наличии кардиоваскулярных факторов риска может считаться целекоксиб. Это подтверждает исследование P. McGettigan и D. Henry (2006 г.), представляющее собой метаанализ 17 исследований случай-контроль (суммарно 86 193 больных с ИМ и 527 236 контроль) и 6 крупных когортных исследований (75 520 больных, принимавших с-НПВП, 375 619 — традиционные НПВП и 594 720 — контроль). Относительный риск развития опасных кардиоваскулярных осложнений практически не был повышен при использовании напроксена — 0,97 (0,87-1,07), целекоксиба — 1,06 (0,91 — 1,23), пироксикама — 1,06 (0,7-1,59) и ибупрофена — 1,07 (0,97-1,18), но существенно возрастал на фоне приема мелоксикама — 1,25 (1,0-1,55), индометацина — 1,3 (1,07-1,6) и диклофенака — 1,4 (1,16-1,7) [45]. При этом надо помнить, что целекоксиб существенно превосходит по переносимости желудочно-кишечным трактом (ЖКТ) ибупрофен и особенно напроксен и пироксикам.

При наличии высокого риска кардиоваскулярных катастроф (например, у больных с ИБС), НПВП следует использовать в комбинации с препаратами, снижающими риск развития сосудистых тромбозов. Наиболее часто с этой целью используют аспирин в низких дозах. Важно отметить, что некоторые НПВП, в частности, ибупрофен, способны блокировать антиагрегантное действие низких доз аспирина. Этот феномен был подтвержден в ходе популяционного исследования, проведенного G. Singh и соавт. В этой работе оценивали влияние разных НПВП на развитие ИМ (всего 2 356 885 пациентолет, 15 343 эпизода ИМ), в зависимости от приема низких доз аспирина. Так, если у больных, получавших целекоксиб, риск этого осложнения снижался (ОР 1,12 без- и 0,88 при приеме аспирина), то среди принимавших ибупрофен ситуация оказалось иной ОР 1,08 без- и 1,2 при приеме аспирина [46].

При АГ, ассоциированной с приемом НПВП, в качестве монотерапии предпочтительно использовать блокаторы кальциевых каналов, поскольку есть четкие доказательства того, что НПВП не снижают их антигипертензивный эффект. Так, в сравнительном исследовании J. Polonia и соавт. было показано, что на фоне приема индометацина эффективность эналаприла в среднем снижается на 45%, в то время как нифедипин с замедленным высвобождением продолжал успешно контролировать АГ [47]. Аналогичные данные были получены T. Morgan и соавт. в ходе 3-недельного двойного слепого РКИ. В этой работе сравнивали эффективность контроля АД на фоне приема эналаприла и амлодипина у больных с АГ, получавших индометацин по 100 мг/сут. Если эффект амлодипина оставался фактически неизменным, то лечебное действие представителя ИАПФ достоверно снижалось: подъем систолического АД составил в среднем 10,1 мм рт. ст., а диастолического — 4,9 мм рт. ст. [48].

Чрезвычайно важное значение для снижения риска развития сосудистых катастроф имеет рациональный выбор НПВП у пациентов, страдающих АГ, особенно в тех нередких случаях, когда повышение АД выявлено при обследовании, проводимом с целью диагностики причины появления боли, и антигипертензивная терапия была назначена впервые. Имеется ряд крупных исследований, показавших отсутствие или минимальный риск дестабилизации контролируемой АГ при использовании таких НПВП, как целекоксиб и напроксен. Так, в работе W. White (2002 г.) сравнивалось влияние целекоксиба 400 мг/сут и плацебо на уровень АД (по данным суточного мониторирования АД — СМАД) у больных, до этого получавших эффективную монотерапию лизиноприлом 10-40 мг/сут. Через 4 нед наблюдения не было отмечено достоверной отрицательной динамики АД как в основной, так и контрольных группах: изменение САД в среднем составило 2,6±0,9 и 1,0±1,0 мм рт. ст., а ДАД 1,5±0,6 и 0,3±0,6 мм рт. ст. соответственно. При этом соотношение больных, у которых при контрольном СМАД отмечалось повышение АД в среднем более чем на 5 мм рт. ст., оказалось одинаковым [49].

Наиболее крупным сравнительным исследованием, в котором оценивали влияние разных НПВП на АД у больных с высоким кардиоваскулярным риском, стало РКИ CRESCENT [50]. В его ходе 411 больных, страдавших ОА, СД типа 2 и имевших контролируемую АГ, в течение 6 нед принимали целекоксиб 200 мг, рофекоксиб 25 мг или напроксен 1000 мг/сут. В конце наблюдения СМАД показало отсутствие динамики средних значений систолического АД у больных, получавших целекоксиб и напроксен, но значимое повышение у принимавших рофекоксиб — 132,0±1,3/131,9±1,3, 133,7+1,5/133,0+1,4 и 130,3±1,2/134,5±1,4 мм рт. ст. до/после окончания исследования соответственно.

Рис. 1. Дестабилизация АД (повышение систолического АД боле 135 мм рт. ст. по данным СМАД) у 411 больных с ОА, СД типа 2 и контролируемой АГ (РКИ CRESCENT).

Неприятным сюрпризом для исследователей стало то, что все включенные в исследование НПВП (в том числе и целекоксиб) у некоторых больных вызывали дестабилизацию АГ (среднее повышение САД выше 135 мм рт. ст.). Однако число больных, у которых отмечалась дестабилизация АГ, при приеме целекоксиба было несколько меньше, чем на фоне напроксена (16% и 19% соответственно), и почти в 2 раза меньше, чем при использовании рофекоксиба (30%; рис. 1).

В России были проведены лишь единичные собственные исследования, касающиеся изучения кардиоваскулярной безопасности НПВП. Тем больший интерес представляет работа Л.Б. Лазебника и соавт., которые определяли влияние лорноксикама 16 мг/сут (n=24), нимесулида 200 мг/сут (n=37), кетопрофена 200 мг/сут (n=23) и целекоксиба 400 мг/сут (n=48) на развитие АГ у больных ОА. По данным СМАД, через 3 нед терапии НПВП дестабилизация АД отмечалась у 25% больных, получавших лорноксикам, и 19% принимавших нимесулид, но ни у кого из получавших целекоксиб. По данным исследователей, кетопрофен, относящийся к типичным представителям н-НПВП, также не вызывал значимой дестабилизации АД [51].

Что касается больных, страдающих СН, то здесь, по всей видимости, также имеет смысл остановить свой выбор на целекоксибе. Так, в упоминавшейся выше работе S. Bernatsky было показано, что использование этого препарата ассоциировалось со значимым снижением риска развития СН (ОР 0,6), что выделяло его среди остальных НПВП [44].

Обсуждая вопрос о кардиологической безопасности отдельных представителей группы н-НПВП, нельзя забывать, что эти препараты могут существенно повышать риск осложнений со стороны ЖКТ. Баланс риска кардиологических и гастроэнтерологических осложнений имеет принципиальное значение для выбора обезболивающего препарата у больных с множественной коморбидной патологией. Например, малопопулярный в нашей стране напроксен с точки зрения большинства западных экспертов является наиболее безопасным препаратом в плане развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Однако достаточно высокий риск развития ЖКТ-осложнений, превышающий аналогичный для таких н-НПВП, как диклофенак и ибупрофен, делает напроксен в целом достаточно небезопасным препаратом и существенно ограничивает его использование, в частности у пожилых пациентов. Это хорошо демонстрируют результаты ретроспективного когортного исследования, проведенного канадскими исследователями E. Rahme, H. Nedjar. Авторы оценили частоту ЖКТ и сердечно-сосудистых осложнений на фоне приема парацетамола (75 761 пациентов-лет), целекоксиба (65 860 пациенто-лет) и н-НПВП (37 495 пациенто-лет), причем критерием выбора было отсутствие приема низких доз аспирина. Парацетамол был принят за эталон соотношения риска (1,0). Соответственно, диклофенак имел аналогичное соотношение 1,17, целекоксиб 0,93 (т.е. лучше, чем у парацетамола), а «безопасный» напроксен наихудшее из всех — 1,53 [52]. Наиболее наглядно баланс риска ЖКТ и сердечно-сосудистых осложнений для разных с-НПВП был представлен в метаанализе R. Moore и соавт. [53]. На основе анализа всех доступных данных РКИ, наблюдательных и популяционных исследований, авторы сделали вывод о том, что по сравнению с традиционными НПВП целекоксиб в среднем предотвращает развитие опасных ЖКТ-осложнений у 12, а кардиоваскулярных — у 2 больных на 1000 пролеченных. Это соотношение было лучшим для всего семейства «коксибов» (рис. 2).

Рис. 2. Условное число больных, избавленных от развития ЖКТ и кардиоваскулярных осложнений при использовании целекоксиба и других с-НПВП (в сравнении с н-НПВП на 1000 пациентов-лет; по R. Moore, 2007).

    ГП — ЖКТ-осложнения

    П — кардиоваскулярные осложнения

Особое внимание следует уделить сочетанию НПВП и низких доз аспирина, использование которого, как было показано выше, существенно снижает вероятность развития ИМ и ишемического инсульта, но является одним из важнейших факторов риска развития желудочно-кишечного кровотечения или язвы ЖКТ. В этом плане, как было показано K. Strand, комбинированное применение с аспирином с-НПВП (целекоксиб) является более целесообразным, чем использование аналогичной комбинации с традиционными НПВП, как в отношении риска развития кардиоваскулярной, так и ЖКТ-патологии [54].